促進綠色藥物及其中間體有機合成的研發(四)

2.1.2  綠色溶劑

在有機合成中，經常用到各種溶劑和助劑，以促進化學反應，增強分離效果。但這些都不是構成目標分子的物質，不能結合到最終產物中，以作為廢棄物進入環境對人體環境造成危害。因此綠色合成盡量不使用溶劑和助劑。綠色溶劑選擇超臨界流體、水、離子液體、碳酸二甲酯、無溶劑反應為素材的手段，實現綠色化目的。如：

2.1.2.1超臨界二氧化碳是無色無味五毒的化學惰性大的氣體。超臨界二氧化碳是一種廉價的、環境友好的溶劑，是綠色有機合成常用的有效溶劑，替代某些鹵代烴、芳香烴用作各種反應類型。如：用作自由基反應的溶劑。甲苯與溴在光引發下于400C反應，用scCO2作溶劑，僅在5min內生成笨溴甲烷（選擇性>70%）和對溴甲苯，NBS作溴化劑，生成笨溴甲烷的選擇性為100%。（見圖）

超臨界(Sc) 流體可同時通過調節壓力與溫度來連續調節其物理性質。其中Sc CO2 流體以其臨界壓力和溫度適中、來源廣泛、價廉無毒等諸多優點而得到廣泛應用。最近，李國平在采用鋅粉和水作還原劑在Sc CO2 介質中實現了對甲基苯甲醛還原反應 ,高選擇率高轉化率地獲得甲基苯甲醇。當體系中沒有 CO2 時 ,沒有對甲基苯甲醇生成 ;當鼓泡引入 CO2 在相同的溫度下轉化率為 18 % ;當CO2 中的溫度與壓力超過臨界點后 ,其轉化率最高達 100 %。（參見【22】）[【22】李國平 ,江渙峰 ,李金恒. 有機化學 [J ]. 2002 ,22(6) :433 - 435.

【23】Trost B M ,Duman J ,Villa M. Journal of Am. Chem. Soc.【J】1992 ,114 :9836 - 9841.

【24】RikkenG L J A ,Raupacch E. Nature.【J】. 2000 ,405 :932 - 937.]

2.1.3 合成手段和方法

新型的有機合成方法是通往綠色合成的途徑 ,近年聲、光、電、磁在有機合成中廣泛應用 ,對縮短反應時間、提高反應產率 ,減少能耗與污染方面起到意想不到的效果。光化學反應是有機化學的一個重要分支。應用光化學反應合成有機分子甚至分子鍵的準確切割也有報道（參見【23】）。最近 ,法國化學工作者發現非偏振光可以使光化學反應非對映選擇性地進行 ,并認為它是自然界中生物分子的手征性源泉。【24】Charette等發現在下面 A 的碳 - 碘鍵與二乙基鋅交換反應中 ,在沒有光照的情況下 ,48h 后生成相應的鋅試劑 B 的產率< 10 % ,而當用 GE 日光燈(275W) 作為光源進行光照時 ,發現反應在 3h內即以 90 %的產率生成 B（參見【25】[【25】Charette A B ,Beauchemin A ,Marcoux J F. Journal ofAm.Chem. Soc. 【J】.1998 ,120 :5114 - 5120.

【26】Loupy A ,Petit A ,Hamelin J , et al. Synthesis【J】. 1998 :1213 - 1219.

【27】樊興尹 ,尤進茂 ,譚干祖 ,等. 化學進展【J】. 1998 ,10(3) :285 - 295.

【28】Bremberg U ,Larhedm , Moberg C , Hallberg A , et al.Journal of Org. Chem. 【J】.1999 ,64 :1082 - 1088.

【29】Cintas P ,Luche J L. Green Chem.【J】1999 ,1 :115 -121.

【30】Special Edition of the Journal Ultrasonics Covering theRSCSonochenistry Symposium 【C】. Warwick : 1986 ,Ul2trasonics ,1987 ,25(January issue)

【31】 Durant A ,Delplancke J L ,Libert V. Eur. J . Org. Chem【J】. 1999 : 2845 - 2853.]。微波在有機合成中的應用,也已引起人們廣泛的興趣（參見【26】【27】）。1 ,32二苯基烯丙基醋酸酯 C 在π2烯丙基鈀作為催化劑的情況下與丙二酸酯在手性配體存在下 ,經微波促進反應 ,可以 77 %e. e. ～87 %e. e. 給出親核取代產物（參見【28】）。超聲波應用到有機合成并被認為是一種綠色化學方法（參見【29】）。 1986 年第一次有關超聲化學的國際研討會（參見【30】）的召開 ,超聲在化學中的應用開始真正成為人們感興趣的研究領域。如多相有機反應中 ,有機物直接和金屬反應 ,要求金屬有較高的活性。在Reformatzky反應中 ,鋅粉的活性影響反應的收率。超聲和電化學結合可以從水溶液中得到高活性的鋅 ,是一個典型的綠色化學合成（參見【31】）。有機電合成在綠色合成中也有了廣泛應用。電化學過程是潔凈技術的重要組成部分。由于一般無需使用危險或有毒試劑通常在常溫常壓下進行 ,在潔凈合成中具有獨特魅力。有機合成中一類非常重要的碳 - 碳鍵形成反應是自由基反應 ,而實現自由基環化的常規方法之一是使用過量的三丁基錫烷。這樣的過程 ,不但原子的使用效率很低 ,而且使用和產生有毒的難以除去的錫試劑。這兩方面的問題用維生素 B12為催化劑的電催化反應（參加【32】）[【32】 Hutchinson J H , Pattenden G, Plyers P L. TetrahedronLett.【J】. 1987 ,28 :1313 - 1316.],可產生自由基類中間體 ,從而實現了在溫和中性條件下的自由基環化。

2.1.4潔凈反應介質

選擇與環境友好的“潔凈”反應介質是綠色合成的另一種重要途徑。在傳統的有機反應中 ,有機溶劑是最常用的反應介質 ,這主要是因為它們能很好地溶解有機化合物。但有機溶劑的毒性和難以回收 ,又使之成為對環境有害的因素。因此在無溶劑存在下進行的有機固體反應以及使用水、超臨界流體、離子液體等作為反應介質的反應 ,將成為發展潔凈合成的重要途徑。

（1）固態反應

是在無溶劑作用的新穎化學環境下進行的反應 ,有時可比溶液反應更為有效和達到更好的選擇性。固態化學反應的研究吸引了無機、有機、材料及理論化學等多學科的關注 ,某些固態反應己獲得工業應用。無溶劑有機合成，涵蓋了所有的有機化學分支。涉及到有機合成的氧化反應、還原反應、重排反應、消除反應、水解反應等等。從化學鍵形成考慮，無溶劑有機合成反應，涉及碳碳鍵生成、碳氮鍵生成、碳氧鍵生成、碳硫鍵生成、碳磷鍵生成、碳鹵鍵生成以及氮氮鍵生成等反應。從反映形態考慮，無溶劑的有機合成反應涉及固-固之間、氣-固之間、液-固之間、液-液之間的反應。與在溶劑中反應相比，在無溶劑條件下，較高的反應物溶度，更有利于反應動力學。無溶劑反應操作簡單，節省能量，放置了廢棄物的生成及有毒有害物的使用。下式的無溶劑反應既可通過研磨在機械力作用下完成 ,（見圖）也可在超聲波

或微波促進下完成（參加【33】）。[【33】Xu Q ,Chao B ,Wang Y,Dittmer D C. Tetrahedron[J ].1997 ,53 :12131 - 12139. ]

無溶劑的液態反應可以在熔融狀態或常態下進行。最近報道了 (S)2脯氨酸誘導的 1 ,32環己二酮的非對稱化 ,即Hajos- Patrish環化反應 ,也可以在無溶劑存在下進行。反應得到重要的手性砌塊———Wieland - Mieseher酮。（參見【34】）[【34】Ulllmanns Encyclopedia of Industrial Chemistry [ M ].5thed Vol. A22 ,weinheim :VCH ,1993 :4.]

（2）以水為溶劑的反應

由于大多數有機化合物在水中的溶解性差 ,而且許多試劑在水中會分解 ,因此一般避免用水作為反應介質。然而水作為反應溶劑又有其無可比擬的優越性 ,因為水是地球上自然豐度最高的“溶劑”,非常價廉 ,又無毒。此外 ,水溶劑特性對一些重要有機轉化是十分有益的 ,有時可提高反應速率和選擇性。1980 年 Breslow發現水可作為有益的溶劑:環戊二烯與甲基乙烯酮的環加成反應 ,在水中較之以異辛烷為溶劑反應快 700 倍。（參見【35】）[【35】 Otto S ,Engberts J B F N. Pure Appl. Chem. [J ]. 2000 ,72 :1365 - 1372.] Fujimoto 等發現在 Et3B 及微量 O2 引發的下述底物的自由基環化中 ,若以己烷或苯作溶劑 ,發現沒有產生相應的產物 ,但當反應在水相進行時產率即可達 67 %～78 %。（參見【36】）[【36】Yorimtsu H ,Nakamura Shinokubo H , et al. Am. Chem.Soc. [J ]. 2000 ,122 :11041 - 11046.]

(3) 以超臨界流體為溶劑

超臨界(Sc) 流體被認為是相對于有機溶劑的一類綠色溶劑 ,可同時通過調節壓力與溫度來連續調節其物理性質。其中Sc CO2 流體以其臨界壓力和溫度適中、來源廣泛、價廉無毒等諸多優點而得到廣泛應用。最近李國平在采用鋅粉和水作還原劑在Sc CO2 介質中實現了對甲基苯甲醛還原反應 ,高選擇率高轉化率地獲得甲基苯甲醇（參見【37】）。[【37】李國平 ,江渙峰 ,李金恒. 有機化學【J】. 2002 ,22(6) :433 - 435.]當體系中沒有 CO2 時 ,沒有對甲基苯甲醇生成 ;當鼓泡引入 CO2 在相同的溫度下轉化率為 18 % ;當CO2 中的溫度與壓力超過臨界點后 ,其轉化率最高達 100 %。

(4) 以離子液體為溶劑

離子液體是一類獨特的反應介質 ,可用于過渡金屬催化的反應 ,利用其不揮發的優點 ,可方便地進行產物的蒸餾分離。此外 ,它們具有物理性質可調節的特點,利用這些特點可在許多場合減少溶劑用量和催化劑 ,因而被認為是一類綠色溶劑。杜邦公司開發了在離子液體[BMIM]BF4 和異丙醇兩相體系中進行不對稱催化氫化合成萘普生的方法（參見【38】）,[【38】Wasserscheid P , Keim W. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.[J ]. 2000 ,39 :3773 - 3779.]產物的對映體過量可達到 80 % ,催化劑在傾析后可循環使用 ,其活性和對映選擇性均不低。我國化學家顧彥龍等[26 ]用四氟硼酸 12乙基232甲基咪唑離子液體[ ( EMIN) BF4 ]為溶劑和催化劑 ,在三水合乙酸鈉/ 離子液體體系中高效地實現了氯芐和乙酸鈉反應生成乙酸芐酯香料 ,其產物純度超過 99 %。在 60 ℃下反應 , ( EMIN) BF4 可與液態乙酸鈉混溶成單相 ,催化反應完全后冷卻體系溫度至室溫(25 ℃以下) ,生成的NaCl則凝固到反應器底部 ,而產物乙酸芐酯不溶于離子液體。通過傾析很容易實現產物的分離和催化劑的回收（參見【39】）[【39】顧彥龍 ,楊宏洲 ,鄧有全. 化學學報 [J ]. 2002 ,60(9) :1571 - 1574.]

(5) 以氟碳相為溶劑

由于含氟或全氟的流體如全氟烷烴、全氟烷基醚、全氟烷基胺等氟相溶劑具有良好的化學穩定性、熱穩定性、極性小、密度大以及水活性差和有機溶劑相溶性差等特點 ,近年來發展了氟兩相體系反應和可重復使用的三氟磺酸稀土路易斯酸催化劑以及含氟的離子液體反應 ,為合成有機化學品提供清潔技術 ,在反應過程中隨著反應溫度的變化氟相成為均相 ,而反應結束時隨著反應溫度的變化氟碳相又成為非均相的反應體系。從而使催化劑和反應產物分別存在于氟相和有機層中 ,達到反應產物易于分離和催化劑的回收利用 ,如在以下反應

中氟碳相催化劑溶液幾乎不損失 ,可多次循環使用。（參見【40】）[【40】Klement I ,Lutjens H ,Knochel P. Angew. Chem. Int. Ed.Engl. [J ]. 1997 ,36 :1454 - 1560.]

2.1.5 高效合成方法

簡化反應步驟 ,減少污染排廢 ,開發新的合成工藝也不失為一種途徑。對于那些從傳統的觀念看 ,設計和效益都合理的工藝路線 ,也要從綠色化學的原理給以重新審視。設計高效多步合成反應 ,使反應高質有序、高效地進行 ,像一瓶多步串聯反應、多反應中心多向反應、一瓶多組分反應等（參見【41】）[【41】杜燦屏 ,劉魯生 ,張恒. 21 世紀有機化學發展戰略【M】. 北京 :化學工業出版社 ,2002 :61.

【42】Negishi E , Copert C , Ma S , et al. Chem. Rew. 【J】.1996 ,96 :365 - 373.

【43】 Officer D L ,Burrell A K,Reid D C W. Chem. Commun.[J ]. 1996 :1617 - 1621.

【44】朱清時. 化學進展[J ]. 2000 ,12 (4) :412 - 414.

【45】王恩舉. 大學化學[J ]. 2002 ,17 (4) :24 - 29.]無需分離中間體 ,不產生相應的廢棄物 ,可免去各步后處理和分離帶來的消耗和污染 ,無疑是潔凈技術的重要組成部分。如金屬催化的串級反應（參見【42】）。

2.1.6 其他途徑

近年來提出的合成與分子構件概念應用于合成化學領域,極大地豐富了綠色合成的思路 ,利用分子組裝可以高效率地合成目標分子。通過這種分子構件策略 ,Officer 等（參見【43】）建立了取代各異的葉啉星形多聚體的快捷合成方法。計算機輔助綠色化學設計與模擬應用到綠色合成無疑是一種有效手段。（參見【44】【45】在化學化工領域 ,計算機廣泛用于構成分析、結構剖析、反應性預測、故障診斷及控制等許多方面。將計算機應用到尋找符合綠色化學原則的最佳反應路線、化工過程最優化、產品設計等方面無疑會推動綠色合成的更快發展。反應原料的綠色化和發展可替代綠色產品亦是綠色合成應注意的兩個方面。迄今為止 ,在化工生產中仍使用光氣、氫氰酸等劇毒物質為原料。目前 ,這些劇毒原料替代品的開發研究已取得進展。Monsamto公司的無毒無害的二乙醇胺為原料出發生產氨基二乙酸鈉的工藝 ,改變了過去的氨、甲醛、氫氰酸為原料的二步合成法（參見【46】）。[【46】閔恩澤 ,傅軍. 化學通報[J ]. 1999 ,(1) :10 - 15.

【47】梁文平. 化學進展[J ]. 2000 ,12 (1) :118 - 120.]綠色產品如美國杜邦公司開發的 1 ,1 ,2 ,22四氟乙烷為綠色制冷劑。在農藥方面 ,最近 Dow Agroscience LLC由于發展高效低毒的殺蟲劑而被授予 1999 年美國總統綠色化學挑戰類的設計安全化學品獎（參見【47】）