促進綠色藥物及其中間體有機合成的研發(三)

環境因子和環境商都是由荷蘭有機化學家ｓｈｅｌｄｏｎ提出來的。Ｅ—因子是以化工產品生產過程中產生的廢物量的多少來衡量合成反應對環境造成的影響。

Ｅ－因子＝廢棄物的質量（ｋｇ）／預期產物的質量（ｋｇ）

   　這里的廢棄物是指預期產物之外的所有副產物，包括反應后處理過程產生的無機鹽等。顯然，要減少廢棄物使Ｅ—因子較小，其有效途徑之一就是改變經典有機合成中以中和反應進行后處理的常規方法。

綠色化學對廢物以及環境因子的的定義說明：

“一、對于每一種化工產品而言，目標產物以外的任何物質都是廢物。

二、環境因子越大，則過程產生的廢物越多，造成資源浪費和環境污染也越大。

三、對于原子利用率為100%的原子經濟性反應，E因子為零。

綠色化學是在化學品設計、制造和使用過程中，利用一系列的原則來減少，甚至消除有害物質的使用或在過程中的生成。環境不友好的廢物是化學品生產努力減少卻始終無法擺脫的問題之一。如何減少合成步驟，提高反應的原子經濟性,開發無鹽生產工藝是目前化學化工界面臨的重要任務之一。”（參考【16】）[【16】網絡途徑：網址：網址：http://wapbaike.baidu.com,百度百科，環境因子]

1.2.3  環境商（ＥＱ）【15】[【15】崔得良，郝霄鵬，于曉強，等．利用納米晶的催化性質合成二聯苯．中國科學，2001，（5）：451～455

【15】何小文，綠色有機合成的途徑與方法，安徽科技，2004年第八期

【15】ＳｈｅｌｄｏｎＲＡ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．，1992，（23）：903～906

【15】ＷｅｎｄｅｒＰＡ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，1996，96（1）：1～2

【15】ＲｉｄｅｏｕｔＤＣ，ＢｒｅｓｌｏｗＲ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，1980，102（26）：7816～7817]

環境商（ＥＱ）是以化工產品生產過程中產生的廢物量的多少、物理、化學性質及其在環境中的毒性行為等綜合評價指標來衡量合成反應對環境造成的影響。

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   　式中Ｅ為Ｅ—因子，Ｑ為根據廢物在環境中的行為所給出的對環境不友好度。ＥＱ值的相對大小可以作為化學合成和化工生產中選擇合成路線、生產過程和生產工藝的重要因素。

綠色合成研究的方向是清潔合成、提高反應的原子利用率、取代化學計量反應試劑（如在催化氧化過程中只以空氣中的氧氣作為氧源）、新的溶劑和反應介質、危險性試劑替代品（如使用固態酸以取代傳統的腐蝕性酸）、充分的反應過程、新型的分離技術、改變反應原料、新的安全化學品和材料、減少和最小化反應廢棄物的產生等。

第二章實現綠色有機合成的途徑

當前眾多的疾病治療，一般認為僅1/3的疾病可以通過藥物得到滿意的治療。常見病如腫瘤、心（腦）血管病、中樞神經系統病、病毒、嚴重感染和寄生蟲病、以及用于計劃生育的避孕藥物等，需進一步進行研發，以期得到高效、低毒的藥物。藥物的研發是一項綜合性很強的探索性工作，極具創造性、挑戰性。其研究涉及的內容很多，需要多學科相互配合，需要綜合應用合成化學、藥毒學、藥動學、生物化學、臨床醫學等方面的知識。

有機合成 ,從原料到產品 ,要使之綠色化 ,涉及到諸多方面。首先看是否有更加綠色的原料 ,能否設計更綠色的新產品來代替原來的產品。隨后看反應設計流程是否合理 ,是否有更加綠色的流程。從反應速度和效率看 ,還涉及到催化劑、溶劑、反應方法、反應手段等多方面的綠色化。隨著生命科學與材料科學的發展 ,特別是進入基因組時代 ,需要有機合成快速提供各種具有生理或材料功能的有機分子，而新結構類型分子的獲取往往取決于新的合成方法 ,后者又往往取決于新的理論和概念。因此，21 世紀有機合成要向綠色合成的方向發展 ,也需要從概念、方法、結構與功能方面沖破傳統的束縛 ,進行全面的發展與創新。

藥物研發過程涉及很多學科，其關系示意圖如下（藥物研發過程示意圖）：

藥物研發，化合物是提供研究的基礎，盡快找到化合藥物的候選藥，找到靶標、找到新的設計手段、新的合成與篩選方法，加快活性化合物的發現是現實社會必須。實現綠色化學合成的形成、綠色產業化，已成為化學發展的一個方向。催化劑、綠色溶劑、合成手段、合成方法、計算機輔助綠色合成等成為實現綠

色合成的有效途徑。（參見【2】[【2】制藥工藝開發：目前的化學與工程挑戰/（英）布萊克爾（Blacker,A,J,）,(英)威廉（Williams,T.W.）著；朱維平譯，【M】-上海：華東理工大學出版社，2016.1，ISBN978-7-5628-4438—9

【17】黃培強 ,高景星. 化學進展【J】. 1998 ,10 (3) :265 -272

【1】有機化學/高占先主編，-2版，【M】—北京；高等教育出版社，2007.8（2013.12重印）ISBN978-7-04-021933-3

【18】Schmid R. Chimia. [J ]. 1996 ,50 :110 – 11]）（參見【17】）

實現綠色藥物及其中間體合成的研發，投資大，周期長。在有機合成的基礎上，通過綠色化學原理，綠色有機合成；選擇綠色合成原料或反應起始物（可再生物質、低危害物質、對環境有害物質）；選擇使用無毒無害的溶劑和助劑與無溶劑反應（超臨界流體、水、離子液體、碳酸二甲酯、無溶劑反應）；原子經濟性反應（加成反應、細聽交互置換反應、烯烴羰基合成反應、烯烴為烷基化試劑的反應、過氧化氫為氧化劑的反應、）；合理選擇合成反應技術（光化學反應技術、微波化學反應技術、超聲波化學反應技術、使用高效無毒催化劑催化技術、兩相催化技術、相轉移催化技術、生物催化和生物過程技術）來實現。（參見【1】），綠色有機合成重要的不是合成什么 ,而是怎么合成的問題。

2.1 第一節實現綠色合成的有效手段

2.1.1 催化劑

選擇高效、高選擇性催化劑實現高效的化學反應，減少地副產物 ,實現“零排放”,繼而達到“原子經濟性的反應”。顯然相對化學當量的反應 ,高選擇性、高效的催化反應更符合綠色合成的基本要求。應用高效、高選擇性催化劑方法還可以實現常規方法不能進行的反應 ,從而大大縮短合成步驟。Hoffmann2La Roche 公司開發的抗帕金森藥物Lazabemide提供了一個顯示催化羰基化反應威力的極好例子。第一步合成路線采用傳統的多步驟合成從 22甲基252乙基吡啶出發 ,歷經 8 步合成 ,產率只有 8 % ;而用鈀催化羰基化反應 ,從 2 ,52二氯吡啶出發 ,僅用一步就合成了 Laz2abemide ,其原子利用率達 100 % ,且可達 3000t 的生產規模（參見【18】）。

生物催化劑是另一類高效催化劑 ,它包括酶、微生物、抗體酶等。具有高效、高選擇性和清潔反應的特點 ;反應產物單純、易于分離純化 ;可避免使用貴金屬和有機溶劑 ;能源消耗低 ;可以合成一些用常規化學方法難以合成的化合物。例如 ,施貴寶公司在研究治療高血壓新藥Omapatrilat的制備過程中利用一種新的 L2賴氨酸的ε2氨基轉化酶。這個酶可以通過基因工程的方式大量生產 ,能夠將二肽中的氨基亞甲基高效率地氧化為醛基 ,從而可以廉價的方式得到中間體 ,后者經簡單地轉化就可以得到Omapatrilat（參見【19】）。[【19】 (a) Patel R N ,Banerjee A ,Nanduri V B , et al. EnzymeMicrob. Technol. [J ]. 2000 ,27 :376 - 385 ;]

選擇高手性催化劑是手性合成的一大利器。許多醫藥及具有生理活性的物

質都具有手性。如果生成外消旋的混合物 ,則有一半的產物沒有被利用,且增加后續分離的困難。如何研制高手性選擇催化劑是手性合成的一大難題。瑞典的 B¨ackvall教授，將金屬有機化學與生物催化相結合，以釕催化劑和酶對仲醇的動態動力學拆分進行了研究。在金屬催化劑的作用下 ,仲醇的對映體能相應轉化 ,使產率可以超過 80 %。（參見【20】）[【20】Persson B A ,Larsson A L E ,Ray M L , et al. Journal ofAm. Chem. Soc. [J ]. 1999 ,121 :1645 - 1649.

【21】Clark J H ,Rhodes C N. Clean Synthesis Using Porous In2organic Solid Catalysts and Supported Reagents[ C]. RoyalSociety of Chemistry.Cambridge ,2000.]

我們在使用催化劑時 ,要注意催化劑的環境友好性。許多有機反應用的酸、堿催化劑 ,如在Friedel - Crafts 酰化反應中 ,需用等摩爾量易水解的無水三氯化鋁催化劑 ,依此法生產 1 噸酰化物將帶來 3 噸對環境有害的酸性富鋁的廢棄物及蒸汽 ,為克服其帶來的環境危害 ,開發了無毒的 Evi2rocats 4 系列。其中用異相催化劑Evirocat EPZG取代傳統 AlCl3 ,催化劑用量減為原來的 1/ 10 ,廢棄物HCl的排放量減少了 3/ 4 ,而產率達到 70 % ,且只產生極少量的零位產物。（參見【21】）