缺血性腦卒中的分子機制研究進展(六)

自上世紀70年代，發現阿司匹林具有抗血小板作用以來，大規模的臨床試驗分析證實，阿司匹林應用于心腦血管疾病高危患者，可降低心腦血管事件和血管栓塞等，對心腦血管疾病的一級、二級預防等均具有確切療效，成為心腦血管疾病防治的"基石"。阿司匹林可將血小板環氧化酶乙釀化，導致花生四烯酸無法向前列腺素轉化，進而抑制TxA2，的生成而發揮抗血小板作用。然而近年發現，部分服用阿司匹林的患者再發血管事件的幾率仍然很高出，從而提出了阿司匹林抵抗(spirin resistance AR)的概念。而研究發現氯吡格雷等抗血小板藥物也存在阿司匹林抵抗現象，且發生抵抗的幾率與阿司匹林相似。阿司匹林抵抗的發現成為具有重要意義的臨床問題，也成為圍繞阿司匹林研究的熱點所在。塞氯匹啶和氯吡格雷是法國Sanofi公司開發的抗血小板藥物，其抗血小板聚集的機制在于選擇性的阻斷血小板膜表面的ADp受體，使與此受體偶聯的血小板糖蛋白GpⅡb/Ⅲa受體的纖維蛋白原結合位點不能暴露，間接抑制糖蛋白GpⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原的結合，使血小板不能進一步相互聚集。兩者相比較而言，氯吡格雷的抗血小板作用更強，不良反應更少。臨床經常將氯吡格雷或雙嘧達莫與阿司匹林聯合使用用于缺血性腦卒中的預防。CHARISMA 試驗和ESPRIT試驗研究均證明，氯吡格雷和雙嘧達莫與阿司匹林聯合使用預防血栓的效果優于單獨使用阿司匹林的治療組。AHA/ASA 頒布鮑抗血小板治療建議中將單用阿司匹林、阿司匹林和緩釋雙嘧達莫聯用以及單用氯吡格雷這3 種方案都可作為首選治療，并列為Ⅰ類建議[08]。降纖，抗凝和抗血小板聚集都是針對溶栓和抗血栓的治療措施三者聯合使用會增加出血的可能性，譚寶慧等對三者聯合使用治療進展性卒中的安全性和有效性評價進行了初步臨床研究，認為抗血小板、抗凝和降纖聯合治療要優于抗血小板和抗凝聯合治療，具有較好的安全性[09]但就三者聯合使用的治療措施是否適合于大多數的患者仍需要進一步研究確實。

3.4 神經保護藥物

神經保護的主要目的是干預半暗帶的瀑布級聯效應，以藥物為主要的治療手段。大多數的神經保護藥物是在細胞損傷瀑布級聯效應啟動前阻斷神經元損傷或凋亡的多個環節發揮保護作用，或對神經元具有營養作用能夠促使神經元的修復。近年來關于神經保護藥物的研究，對己上市藥物依達拉奉、處于臨床研究階段的NXY-059、NMDA 受體阻斷劑和Ca2+通道阻斷劑等的研究是其焦點。

根據各類藥物阻斷的環節不同，可將神經保護藥物分為四類，針對各方面藥物的研究都取得了一定的進展。(1)抗興奮性毒性的藥物包括NMDA 受體阻斷劑、AMPA 受體阻斷劑、GABA 的激動劑和鈉通道阻斷劑等。其中NMDA 受體阻斷劑因為在臨床試驗中沒有表現出神經保護作用或產生患者無法忍受的中樞神經系統不良反應而停止研究。AMPA 受體接桔抗劑NBQX 和ZK200775 均表現出良好的神經保護作用，但同時面臨腎臟毒性(NBQX)和鎮定作用(ZK200775)的問題。(2)抗氧化應激的藥物包括抗氧化劑如依達拉奉和NXY-59 等、ca2+阻滯劑如尼莫地平等。依達拉奉是由日本三菱東京制藥株式會社(MTP)研發的一種新型的自由基清除劑，臨床研究證實具有很強的自由基清除作用，且不良反應少，該藥分別于2001年和2003 年在日本和我國批準上市，近年來已經在缺血性腦卒中治療中普遍應用。近幾年的研究證明，依達拉奉能有效地改善急性腦梗死病人的神經功能缺損和日常生活能力，且不良反應發生率低，臨床應用安全。NXY-059 是繼依達拉奉之后出現的又一個強效的自由基清除劑，具有很強的捕獲自由基的能力，動物實驗證明它具有很好的神經保護能力，而且臨床試驗證明患者對NXY-059 具有較好的耐受性;但2006 年SAINT-Ⅱ研究說明NXY-059 在急性缺血性腦卒申中具有中性療效,2007 年阿斯利康公司宣布了停止對NXY-059 的研究。Ca2+阻滯荊尼莫地平在動物實驗中表現出具有上調抗凋亡基因(如Bcl-2)或下調促凋亡基因(如Bax)的表達，從而產生抗凋亡作用，但Ca2。通道阻滯劑在臨床試驗中還未表現出明顯療效。(3)炎癥反應抑制劑，對炎癥因子桔抗劑如抗細胞間粘附分子抗體(icAM-1)，白細胞介素-1(ⅠL-1)受體桔抗劑等目前還處于模型研究的階段，因為炎癥因子桔抗劑多源于動物，很容易引起變態反應的發生。(4)其他藥物如神經生長因子、胞磷膽堿和促紅細胞生成素(Epo)等·神經營養因子還處于動物模型研究階段，而胞磷膽堿和促紅細胞生成素(Epo)已經進入臨床研究階段，被列為具有很大潛力的神經保護藥物。近年來有關胞磷膽堿的研究證實，胞磷膽堿對缺血性腦卒中患者的臨床指標轉歸具有顯著的改善作用，且不良反應發生率低·但文獻檢索時發現，有關胞磷膽堿的致過敏性哮喘的不良反應報[10]。而促紅細胞生成素(EPO)在2009 年的一項522 例急性缺血性卒中的研究申發現，并沒有產生神經保護的療效，反而產生了一些安全問題[11]。

盡管神經保護藥物的研究歷盡波折，但仍將是腦卒中治療藥物研究的熱點所在。經過多年研究，以神經元為中心的神經保護研究取得了一定進展，但由于沒有考慮到細胞與細胞之間的相互聯系、相互作用，使得神經保護的研究停滯不前。2001年，美國國立神經病學與卒中研究所提出了神經血管單元( neurovascular unit,NVU) 的概念。“神經血管單元”將內皮細胞、星形膠質細胞、周細胞、基底膜、小膠質細胞、神經元以及細胞外基質之間的動態相互作用作為一個結構與功能的基本單元進行研究。神經血管單元概念的提出為神經保護靶點提供了新的視角，同時也為神經保護提供了新的研究方向。

3.5展望

經過不懈地努力，我們在缺血性腦卒中治療藥物的研究中己取得了很大進展，但還有很多問題仍未解決。如溶栓"時間窗"擴展的應用范圍、抗凝降纖治療的藥物選擇和聯合使用、神經保護藥物的臨床有效性和安全性等。隨著對腦卒中發病原因和疾病機制研究的深人，我們對治療靶點的認識也逐漸清晰、全面，這為腦卒中治療藥物的研究和臨床使用提供了更多的研究方向。相信隨著對腦卒中基礎研究的不斷深人，腦卒中治療藥物研究也將會取得更多進步。

【參考文獻】

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[02]《醫師在線》2015年1月第1期供稿 作者：楊為民

[03]  2013-06-03 21:22 來源：國際腦血管病雜志作者：潘 盼 等

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