缺血性腦卒中的分子機(jī)制研究進(jìn)展(五)

三、缺血性腦卒中藥物治療進(jìn)展

這些年來，治療缺血性腦卒中的藥物確實(shí)取得一定的發(fā)展。尤其，新一代溶栓藥物的運(yùn)用挽救了許多生命。神經(jīng)保護(hù)藥物，改善了病后的致殘率。目前臨床使用的治療藥物主要分成以下幾類：溶栓藥物、抗血小板聚集藥物、降纖藥物、抗凝血藥物和神經(jīng)保護(hù)藥物等

3.1溶栓藥物

3.1.1  第一代溶栓藥物

以鏈激酶和尿激酶為代表，屬于纖維蛋白溶解劑，能夠溶解血栓，但不具有特異性。溶栓效果不理想，顱內(nèi)出血率高，目前臨床不推薦使用。

3.1.2第二代溶栓藥物

適用于超早期和進(jìn)行性卒中的藥物治療，以組織型纖溶酶原激活劑（t-pa）和重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-pa）為代表的藥物。溶栓的“時(shí)間窗”一直是臨床使用效果好壞的重點(diǎn)。靜脈溶栓：一般要求6小時(shí)以內(nèi)，最好為3-4.5小時(shí)內(nèi)。rt-PA、t-Pa可用靜脈或動(dòng)脈注射。本品的活性成分是一種糖蛋白，可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶當(dāng)靜脈給予時(shí)，本品在循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)出相對(duì)非活性狀態(tài)。一旦與纖維蛋白結(jié)合后，本品被激活，誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導(dǎo)致纖維蛋白降解，血塊溶解。在兩項(xiàng)美國試驗(yàn)（NINDS A/B）中，與安慰劑相比，使用本品預(yù)后良好（無功能缺陷或輕微功能缺陷）的患者比例明顯增高。在兩個(gè)歐洲試驗(yàn)和另外一個(gè)美國試驗(yàn)中未能證實(shí)上述發(fā)現(xiàn)，然而在這后三個(gè)試驗(yàn)中，大部分患者未能在腦卒中發(fā)作的3小時(shí)內(nèi)接受治療。隨后的分析表明在腦卒中發(fā)作3小時(shí)內(nèi)接受本品治療的療效是肯定的。盡管嚴(yán)重的和致命性的顱內(nèi)出血的 風(fēng)險(xiǎn)增高，但與安慰劑相比，預(yù)后良好的差值為14.9%（95%可信區(qū)間為8.1%至21.7%）。此數(shù)據(jù)無法給出關(guān)于治療對(duì)死亡率影響的確切結(jié)論。然而總體來說如果在卒中癥狀發(fā)作的3小時(shí)內(nèi)給予本品且遵循本說明書描述的各注意事項(xiàng)，應(yīng)用本品的收益還是大于可能的風(fēng)險(xiǎn)的。隨后進(jìn)行的對(duì)所有臨床數(shù)據(jù)的分析顯示，與癥狀發(fā)作3小時(shí)內(nèi)就給予本品治療的患者相比，在癥狀發(fā)作3小時(shí)后（3至6小時(shí)）才接受本品治療的患者療效差，而且風(fēng)險(xiǎn)增高，這導(dǎo)致其收益/風(fēng)險(xiǎn)比值落在原來0-3小時(shí)內(nèi)可接受的值以外。由于本品具有纖維蛋白相對(duì)特異性，100毫克的本品可能導(dǎo)致循環(huán)中纖維蛋白原在4小時(shí)內(nèi)減少至60%左右，但一般24小時(shí)后可恢復(fù)到80%以上。4小時(shí)后纖溶酶原和α-2-抗纖溶酶分別減少至20%和35%左右，24小時(shí)后可恢復(fù)到80%以上。只有少數(shù)患者出現(xiàn)明顯的較長時(shí)間的循環(huán)纖維蛋白原水平下降 [04]

Anzuni研究了年齡對(duì)溶栓效果的影響，6483例患者進(jìn)行分析結(jié)果：年齡≤45歲的患者同年齡＞45歲相比腦出血的發(fā)生率（41%vs75%；p＜0001）和死亡率（5.5%vs11.7%；p＜0001）都很低，青年人腦梗死患者比老年腦梗死患者更適合溶栓治療。其次是，靜脈溶栓與動(dòng)脈溶栓的比對(duì)，與單純的靜脈溶栓治療相比，Nagel等進(jìn)行了靜脈溶栓和動(dòng)脈溶栓的比較，研究結(jié)果表明動(dòng)靜脈溶栓安全性較好，血管再通率較高，存活率較高，預(yù)后較好。

3.1.3 第三代溶栓藥物

此類藥物是在第一代和第二代溶栓藥物的基礎(chǔ)上改造后制成的，具有特異性好，半衰期長和溶栓率高的特點(diǎn)，以瑞替普酶(rPA)、重組去氨普美和替奈普酶( TNK-t-PA) 為例。替奈普酶溶栓開始后80 min 血管再通率與其他溶栓藥90 min 的血管再通率相當(dāng);而Chen 等證實(shí)了缺血性腦卒中發(fā)病后3 ~9 h 去氨普酶溶栓使用的安全性，且劑量為125 ug/kg 即可獲得良好的效果，與第二代溶栓藥物相比，第三代溶栓藥物具有很大優(yōu)勢，但劑量、有效時(shí)間窗等研究仍然不成熟，還有待于進(jìn)一步的探索研究。

3.2 降纖藥物與抗凝藥物

降纖與抗凝治療主要是用于急性超早期的治療措施，它們主要的目的是溶解血栓和預(yù)防血栓的再發(fā)生。對(duì)于不適合rt-PA 溶栓治療的患者可以選擇降纖或抗凝治療，或兩者結(jié)合的治療措施。目前臨床使用的降纖藥物為蛇毒制劑，克栓酶和安克洛酶等，而抗凝治療的藥物則包括普通肝素、低分子量肝素和香豆素類藥物等。降纖酶是高純度單組份的蛇毒制劑，也是臨床使用較多的一個(gè)降纖藥物。但楊琴[05]等證實(shí)，單獨(dú)使用降纖酶治療腦梗死時(shí)，降纖酶并未顯示出優(yōu)于現(xiàn)有藥物的臨床療效。闞學(xué)平將降纖酶(蛇毒制劑)和分子肝素聯(lián)合使用的治療效果進(jìn)行了臨床分析，取得了滿意的效果[06]。此外，將降纖酶與奧扎格雷和依達(dá)拉奉聯(lián)合使用均表現(xiàn)出良好的臨床療效。Camerlingo[07]報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于靜脈內(nèi)給予肝素和安慰劑的對(duì)照研究，結(jié)果顯示，肝素組觀察到至90d時(shí)，自理能力改善的患者比例要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于對(duì)照組。然而，癥狀性出血的比率也由對(duì)照組的1.4%上升到肝素組的6.2%。與肝素相比較，低分子量肝素只有微弱的增加血管通透性及抑制血小板功能，所以引起出血并發(fā)癥及繼發(fā)性血小板減少的可能性很小，是較為理想的抗凝劑。近幾年，很多研究定位于將低分子量肝素與抗血小板或降纖藥物聯(lián)合使用用于短暫性腦缺血的治療，都取得良好的治療效果。

3.3 抗血小板聚集藥物

卒中患者體內(nèi)存在著諸多激活血小板的因素，使血液處于高凝狀態(tài)，加大了血栓發(fā)生的可能。臨床上選用抗血小板聚集的藥物改善血液的高凝狀態(tài)，以達(dá)到治療和預(yù)防缺血性腦卒中的目的。常用的抗血小板聚集的藥物包括阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、塞氯匹淀和氯吡格雷等。