抗菌藥物臨床應用指導原則(五)

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注意事項
本藥可引起皮膚色素沉著，劑量較大時尿液、汗液、淚液、乳汁等均可呈紅色，內衣、床單可被染紅。
抗真菌藥
一、兩性霉素B及其含脂復合制劑
（一）適應證
兩性霉素B適用于下列真菌所致侵襲性真菌感染的治療：隱球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病，由毛霉屬、根霉屬、犁頭霉屬、內孢霉屬和蛙糞霉屬等所致的毛霉病，由申克孢子絲菌引起的孢子絲菌病，曲霉所致的曲霉病、暗色真菌病等。本藥尚可作為美洲利什曼原蟲病的替代治療藥物。
兩性霉素B含脂制劑包括兩性霉素B脂質復合體（ABLC ，Abelcet®）、兩性霉素B膽固醇復合體（ABCD ，Amphotec®，Amphocil®）和兩性霉素B脂質體（L-AmB，AmBisome®），主要適用于不能耐受兩性霉素B去氧膽酸鹽，或經兩性霉素B去氧膽酸鹽治療無效的患者。兩性霉素B脂質體還可用于疑為真菌感染的粒細胞缺乏伴發熱患者的經驗治療。
（二）注意事項
對本類藥物過敏的患者禁用。
兩性霉素B毒性大，不良反應多見，但本藥又常是某些致命性深部真菌病唯一有肯定療效的治療藥物，因此必須從其拯救生命的效益和可能發生的不良反應兩方面權衡考慮是否選用本藥。
兩性霉素B所致腎功能損害常見，少數患者可發生肝毒性、低鉀血癥、血液系統毒性，因此用藥期間應定期測定腎、肝功能、血電解質、周圍血象、心電圖等，以盡早發現異常，及時處理。出現腎功能損害時，應根據其損害程度減量給藥或暫停治療。原有嚴重肝病者不宜選用本類藥物。
原有腎功能減退，或兩性霉素B治療過程中出現嚴重腎功能損害或其他不良反應，不能耐受兩性霉素B（去氧膽酸鹽）治療者，可考慮選用兩性霉素B含脂制劑。
本類藥物需緩慢避光靜脈滴注，常規制劑每次靜脈滴注時間為4～6小時或更長；含脂制劑通常為2～4小時。給藥前可給予解熱鎮痛藥或抗組胺藥或小劑量地塞米松靜脈推注，以減少發熱、寒戰、頭痛等全身反應。
如果治療中斷7天以上，需重新自小劑量(0.25 mg/kg)開始用藥，逐漸遞增劑量。
妊娠期患者須有明確指征時方可應用。
哺乳期患者用藥期間應暫停哺乳。
二、氟胞嘧啶
適應證
適用于敏感新生隱球菌、念珠菌屬所致全身性感染的治療。本藥單獨應用時易引起真菌耐藥，通常與兩性霉素B聯合應用。
（二）注意事項
本藥禁用于嚴重腎功能不全及對本藥過敏的患者。
下列情況應慎用本藥：骨髓抑制、血液系統疾病或同時接受骨髓抑制藥物，肝、腎功能損害。
老年及腎功能減退患者應根據腎功能減退程度調整劑量，并盡可能進行血藥濃度監測。
用藥期間應定期檢查周圍血象、尿常規及肝、腎功能。
定期進行血液透析和腹膜透析的患者，每次透析后應補給一次劑量。
妊娠期患者有明確應用指征時，應仔細權衡利弊后決定是否應用。哺乳期患者用藥期間暫停哺乳。
不推薦兒童患者應用本藥。
三、吡咯類抗真菌藥
吡咯類抗真菌藥包括咪唑類和三唑類。咪唑類藥物常用者有酮康唑、咪康唑、克霉唑等，后兩者主要為局部用藥。三唑類中有氟康唑和伊曲康唑，主要用于治療深部真菌病。
適應證
氟康唑適用于以下疾病的治療。（1）念珠菌病：用于治療口咽部和食道念珠菌感染；播散性念珠菌病，包括血流感染、腹膜炎、肺炎、尿路感染等；念珠菌陰道炎；（2）隱球菌病：用于腦膜以外的隱球菌病；隱球菌腦膜炎患者經兩性霉素B聯合氟胞嘧啶治療病情好轉后可選用本藥作為維持治療藥物；（3）球孢子菌病；（4）芽生菌病、組織胞漿菌病。
酮康唑適用于念珠菌病、芽生菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、暗色真菌病和副球孢子菌病，本藥難以到達腦脊液中，故不用于上述真菌感染累及腦膜者。由于本藥的肝毒性，近年來全身應用較前減少。
伊曲康唑注射劑適用于治療芽生菌病、組織胞漿菌病，以及不能耐受兩性霉素B或經兩性霉素B治療無效的曲霉病。口服劑適用于治療芽生菌病、組織胞漿菌病以及不能耐受兩性霉素B或兩性霉素B治療無效的曲霉病，亦可用于皮膚癬菌所致的足趾或/和手指甲癬。因膠囊劑口服吸收差，現較少用于深部真菌感染的治療。本藥口服液適用于粒細胞缺乏懷疑真菌感染患者的經驗治療和口咽部、食道念珠菌感染。伊曲康唑注射及口服后，尿液及腦脊液中均無原形藥，故本藥不宜用于尿路感染和中樞神經系統感染的治療。
（二）注意事項
禁用于對本類藥物及其賦形劑過敏的患者。
本類藥物可致肝毒性，以酮康唑較為多見。多表現為一過性肝酶升高，偶可出現嚴重肝毒性，包括肝衰竭和死亡，因此在治療過程中應嚴密觀察臨床征象及監測肝功能，一旦出現臨床癥狀或肝功能持續異常，須立即停止治療。肝病患者有明確應用指征時，應權衡利弊后決定是否用藥。
本類藥物禁止與西沙必利、阿司咪唑、特非那定和三唑侖合用，因可導致嚴重心律紊亂。
伊曲康唑不可用于充血性心力衰竭以及有充血性心力衰竭病史的患者。
伊曲康唑注射劑中的賦形劑主要經腎排泄，因此注射劑不可用于腎功能減退、肌酐清除率<30 ml/min的患者。
妊娠期患者確有應用指征時，應充分權衡利弊后決定是否應用。哺乳期患者用藥期間應停止哺乳。
氟康唑和伊曲康唑不推薦用于6個月以下嬰兒。兒童患者確有應用指征時，須充分權衡利弊后決定是否應用。
四、烯丙胺類抗真菌藥特比萘芬
（一）適應證
甲真菌病。
皮損廣泛的淺表皮膚真菌感染，如體股癬、手足癬。
頭癬。
（二）注意事項
1．禁用于對本藥及其賦形劑過敏的患者。
2．本藥有肝毒性，在治療過程中應定期檢查肝功能，出現異常應及時停藥。慢性或活動性肝病的患者不宜應用本藥。
3．腎功能受損（肌酐清除率低于50 ml/min或血肌酐超過300 μmol/L）的患者應當服用正常劑量的一半。
4．妊娠期患者確有應用指征時，應在充分權衡利弊后慎重用藥。哺乳期婦女在服藥期間，應停止哺乳。
5．暫不推薦兒童患者使用本藥。
6．利福平可促進血漿中本藥的清除，甲腈咪呱可抑制血漿中本藥的清除，合并用藥時應注意調整劑量。
五、其他抗真菌藥：灰黃霉素
（一）適應證主要用于治療皮膚癬菌引起的各種淺部真菌病，包括頭癬和手足癬等。目前主要用于治療頭癬，仍為首選藥物，療程3～4周。
（二）注意事項
本藥常見的不良反應有消化系統反應，如惡心、嘔吐、腹瀉、肝酶異常等，一般停藥后消失。還可出現口干，舌痛等。神經系統常見癥狀有頭痛，發生率約10％。
少數患者可出現嗜睡、疲勞。極少數患者可出現神經炎、精神錯亂、暈厥、眩暈、一過性視乳頭水腫等。
周圍血象可出現中性粒細胞減少、單核細胞增多。治療開始時應每1～2周作周圍血象檢查，長期用藥者應每2～4周檢查一次。
約30％的患者服藥后可發生皮疹，表現為蕁麻疹、剝脫皮炎等，也可出現麻疹樣損害及光敏反應。
偶可發生血尿和管型尿，可出現卟啉代謝異常。
動物實驗有致癌和致畸作用。
巴比妥類藥物可以降低灰黃霉素的吸收，導致血漿中藥物水平偏低。灰黃霉素與雙香豆素類合用時可抑制其抗凝作用；與鎮靜或抗組織胺藥合用時，療效降低。
第四部分各類細菌性感染的治療原則及病原治療

急性細菌性上呼吸道感染
急性上呼吸道感染是最常見的社區獲得性感染，大多由鼻病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒、腺病毒等病毒所致，病程有自限性，不需使用抗菌藥物，予以對癥治療即可痊愈。但少數患者可為細菌性感染或在病毒感染基礎上繼發細菌性感染，此時可予以抗菌治療。
急性細菌性咽炎及扁桃體炎
患者扁桃體有滲出物、頸淋巴結腫大、發熱伴周圍血象白細胞及中性粒細胞升高有助于細菌性感染的臨床診斷。如患者已出現猩紅熱樣皮疹，或有扁桃體周圍膿腫，則可診斷為細菌性感染。
急性細菌性咽炎及扁桃體炎的病原菌主要為A組β溶血性鏈球菌，少數為C組或G組β溶血性鏈球菌。
【治療原則】
針對β溶血性鏈球菌感染選用抗菌藥物。
給藥前先留取咽拭培養，有條件者可做快速抗原檢測試驗(RADT)作為輔助病原診斷。
由于溶血性鏈球菌感染后可發生非化膿性并發癥——風濕熱和腎小球腎炎，因此抗菌治療以清除病灶中細菌為目的，療程需10天。
【病原治療】
青霉素為首選，可選用青霉素G，也可肌注普魯卡因青霉素或口服青霉素V，或口服阿莫西林，療程均為10天。某些患者的依從性較差，預計難以完成10天療程者，可予芐星青霉素單劑肌注。
青霉素過敏患者可口服紅霉素等大環內酯類，療程10天。
其他可選藥有口服第一代或第二代頭孢菌素，療程10天，但不能用于有青霉素過敏性休克史的患者。此外，磺胺類藥不易清除咽部細菌，A組溶血性鏈球菌對四環素類耐藥者多見，這兩類藥物均不宜選用。
急性細菌性中耳炎
病毒性上呼吸道感染可合并輕度中耳炎表現，不需用抗生素，但如表現為急起的耳部疼痛、聽力下降、發熱、鼓膜進行性充血和膨隆，或已有鼓膜穿孔伴流液時，則需考慮急性細菌性中耳炎的臨床診斷，可予以抗菌治療。急性細菌性中耳炎的病原菌以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌最為常見，三者約占病原菌的近80％；少數為A組溶血性鏈球菌、金葡菌等。
【治療原則】
抗菌治療應覆蓋肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌。
療程7～10天，以減少復發。
中耳有滲液時需采取標本做細菌培養及藥敏試驗。
【病原治療】
初治宜口服阿莫西林。如當地流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌產β內酰胺酶菌株多見時，也可選用阿莫西林/克拉維酸口服。
其他可選藥物有復方磺胺甲噁唑和第一代、第二代口服頭孢菌素。
青霉素過敏患者除有青霉素過敏性休克史者外，確有用藥指征時可慎用頭孢菌素類。
急性細菌性鼻竇炎
急性細菌性鼻竇炎常繼發于病毒性上呼吸道感染，以累及上頜竇者為多見。病原菌以肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌最為常見，兩者約占病原菌的50％以上；卡他莫拉菌在成人和兒童中各約占病原菌的10％和20％；尚有少數為厭氧菌、金葡菌、化膿性鏈球菌及其他革蘭陰性桿菌。
【治療原則】
初始治療宜選用能覆蓋肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌的抗菌藥物。在獲知細菌培養及藥敏試驗結果后，必要時再加以調整。
局部用血管收縮藥，以利于鼻竇內膿液引流。
療程10～14天，以減少復發。
【病原治療】
抗菌藥物的選用與急性細菌性中耳炎相同。
急性細菌性下呼吸道感染
急性氣管-支氣管炎
本病以病毒感染多見，多數病例為自限性。
【治療原則】
以對癥治療為主，不宜常規使用抗菌藥物。
極少數病例可由肺炎支原體、百日咳博德特菌或肺炎衣原體引起，此時可給予抗菌藥物治療。
【病原治療】
可能由肺炎支原體或百日咳博德特菌引起者，可采用紅霉素等大環內酯類。
肺炎衣原體感染可用四環素或多西環素，或紅霉素等大環內酯類。
慢性支氣管炎急性發作
慢性支氣管炎急性發作可由環境污染、存在變應原或吸煙等許多因素引起。
【治療原則】
伴痰量增加、膿性痰和氣急加重等提示可能存在細菌感染的患者，可應用抗菌藥物。
應選用能覆蓋流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體及肺炎克雷伯菌等革蘭陰性桿菌的抗菌藥物。
對療效不佳的患者可根據痰液培養和藥敏試驗結果調整用藥。
輕癥患者給予口服藥，病情較重者可用注射劑。
【病原治療】
見表4.1。
表4.1 慢性支氣管炎急性發作的病原治療
病原宜選藥物可選藥物備注
流感嗜血桿菌  氨芐西林，阿莫西林，氨芐西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉維酸  復方磺胺甲噁唑，第一、二代口服頭孢菌素，氟喹諾酮類 10％～40％菌株產酶
肺炎鏈球菌
青霉素敏感
青霉素中介及耐藥
青霉素
第三代頭孢菌素
阿莫西林，氨芐西林
氟喹諾酮類
青霉素耐藥率（中介及耐藥）在10％～40％左右
卡他莫拉菌  復方磺胺甲噁唑，第一、二代口服頭孢菌素  氟喹諾酮類，阿莫西林/克拉維酸，氨芐西林/舒巴坦約90％菌株產酶
肺炎支原體大環內酯類多西環素，氟喹諾酮類
肺炎衣原體大環內酯類多西環素，氟喹諾酮類
肺炎克雷伯菌等
腸桿菌科細菌  第二代或第三代頭孢菌素氟喹諾酮類

支氣管擴張合并感染
支氣管擴張合并急性細菌感染時，常見病原菌為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、厭氧菌等；在病程長、重癥、合并有全身基礎疾病的支氣管擴張癥患者中，肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌較多見。
【治療原則】
支氣管擴張癥患者合并急性細菌感染時可予抗菌治療，并保持呼吸道引流通暢。
【病原治療】
見表4.2。
表4.2 支氣管擴張合并感染的病原治療
病原宜選藥物可選藥物
流感嗜血桿菌氨芐西林，阿莫西林/克拉維酸，氨芐西林/舒巴坦第一代或第二代頭孢菌素
肺炎鏈球菌
青霉素敏感
青霉素中介及耐藥
青霉素
第三代頭孢菌素
阿莫西林，氨芐西林
氟喹諾酮類
厭氧菌阿莫西林/克拉維酸，氨芐西林／舒巴坦克林霉素，甲硝唑
肺炎克雷伯菌等
腸桿菌科細菌第三代頭孢菌素氟喹諾酮類，第四代頭孢菌素
銅綠假單胞菌氟喹諾酮類   哌拉西林±氨基糖苷類，抗銅綠假單胞菌頭孢菌素±氨基糖苷類
注：表中“±”是指兩種及兩種以上藥物可聯合應用，或可不聯合應用（以下表格同）。
社區獲得性肺炎
【治療原則】
盡早開始抗菌藥物經驗治療（見表4.3）。應選用能覆蓋肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌的藥物，需要時加用對肺炎支原體、肺炎衣原體、軍團菌屬等細胞內病原體有效的藥物；有肺部基礎疾病患者的病原菌亦可為需氧革蘭陰性桿菌、金葡菌等。
住院治療患者入院后應立即采取痰標本，做涂片革蘭染色檢查及培養；體溫高、全身癥狀嚴重者應同時送血培養。
輕癥患者可口服用藥；重癥患者選用靜脈給藥，待臨床表現顯著改善并能口服時改用口服藥。
【病原治療】
1．經驗治療見表4.3。
2．明確病原體后，對經驗治療效果不滿意者，可按藥敏試驗結果調整用藥。見表4.4。
表4.3 社區獲得性肺炎的經驗治療
相伴情況  病原  宜選藥物  可選藥物
不需住院，無基礎疾病，青年  肺炎鏈球菌，肺炎支原體，嗜肺軍團菌，流感嗜血桿菌  青霉素；氨芐（阿莫）西林±大環內酯類  第一代頭孢菌素±大環內酯類
不需住院，有基礎疾病，老年  同上；革蘭陰性桿菌；金葡菌  第一代或第二代頭孢菌素±大環內酯類  氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸±大環內酯類；氟喹諾酮類±大環內酯類
需住院  同上；革蘭陰性桿菌，金葡菌  第二代或第三代頭孢菌素±大環內酯類，氨芐西林/舒巴坦或阿莫西林/克拉維酸±大環內酯類  氟喹諾酮類±大環內酯類
重癥患者  同上；革蘭陰性桿菌，金葡菌  第三代頭孢菌素±大環內酯類，氟喹諾酮類±大環內酯類  具有抗銅綠假單胞菌作用的廣譜青霉素/ ß內酰胺酶抑制劑或頭孢菌素類±大環內酯類

表4.4   社區獲得性肺炎的病原治療
病原  宜選藥物  可選藥物  備注
肺炎鏈球菌  青霉素，氨芐（阿莫）西林  第一代或第二代頭孢菌素
流感嗜血桿菌  氨芐西林，阿莫西林，氨芐西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉維酸  第一代或第二代頭孢菌素，氟喹諾酮類   10％～40％的菌株產β內酰胺酶
肺炎支原體  紅霉素等大環內酯類  氟喹諾酮類，多西環素
肺炎衣原體  紅霉素等大環內酯類  氟喹諾酮類，多西環素
軍團菌屬  紅霉素等大環內酯類  氟喹諾酮類
革蘭陰性桿菌  第二代或第三代頭孢菌素  氟喹諾酮類，ß內酰胺類/ß內酰胺酶抑制劑
金葡菌  苯唑西林,氯唑西林  第一代或第二代頭孢菌素，克林霉素

醫院獲得性肺炎
常見的病原菌為腸桿菌科細菌、金葡菌，亦可為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、厭氧菌等。重癥患者及機械通氣、昏迷、激素應用等危險因素患者的病原菌可為銅綠假單胞菌、不動桿菌屬及甲氧西林耐藥金葡菌等。
【治療原則】
應重視病原檢查，給予抗菌治療前先采取痰標本進行涂片革蘭染色檢查及培養，體溫高、全身癥狀嚴重者同時送血培養。有陽性結果時做藥敏試驗。
盡早開始經驗治療。首先采用針對常見病原菌的抗菌藥物。明確病原后，根據藥敏試驗結果調整用藥。
療程根據不同病原菌、病情嚴重程度、基礎疾病等因素而定。宜采用注射劑，病情顯著好轉或穩定后并能口服時改用口服藥。
【病原治療】
見表4.5。
表4.5   醫院獲得性肺炎的病原治療
病原宜選藥物可選藥物備注
金葡菌
甲氧西林敏感苯唑西林、氯唑西林  第一代或第二代頭孢菌素，林可霉素，克林菌素  有青霉素類過敏性休克史者不宜用頭孢菌素類
甲氧西林耐藥萬古霉素或去甲萬古霉素  磷霉素，利福平，復方磺胺甲噁唑與萬古霉素或去甲萬古霉素聯合，不宜單用
腸桿菌科細菌  第二代或第三代頭孢菌素單用或聯合氨基糖苷類  氟喹諾酮類，β內酰胺酶抑制劑復方，碳青霉烯類
銅綠假單胞菌  哌拉西林，頭孢他啶，頭孢哌酮、環丙沙星等氟喹諾酮類，聯合氨基糖苷類  具有抗銅綠假單胞菌作用的β內酰胺酶抑制劑復方或碳青霉烯類+氨基糖苷類通常需聯合用藥
不動桿菌屬  氨芐西林／舒巴坦，頭孢哌酮/舒巴坦碳青霉烯類，氟喹諾酮類  重癥患者可聯合氨基糖苷類
真菌  氟康唑，兩性霉素B 氟胞嘧啶（聯合用藥）
厭氧菌  克林霉素，氨芐西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉維酸甲硝唑
肺膿腫
常見病原菌為肺炎鏈球菌、金葡菌、腸桿菌科細菌及厭氧菌（主要為口腔厭氧菌）等，下呼吸道分泌物、血液、胸腔積液培養（包括厭氧菌培養）以及藥物敏感試驗，對確定病原診斷、指導抗菌治療有重要價值。
【治療原則】
保持膿液引流通暢至關重要。
在病原菌未明確前應選用能覆蓋上述細菌的抗需氧菌和抗厭氧菌藥物。明確病原菌后，根據藥敏試驗結果結合臨床情況調整用藥。
抗菌藥物總療程6～10周，或直至臨床癥狀完全消失，X線胸片顯示膿腔及炎性病變完全消散，僅殘留纖維條索狀陰影為止。
【病原治療】見表4.6。
表4.6 肺膿腫患者的病原治療
病原宜選藥物可選藥物
厭氧菌  青霉素（大劑量），克林霉素，ß內酰胺類/ß內酰胺酶抑制劑  氨芐西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉維酸，氨芐西林或阿莫西林+甲硝唑
金葡菌
甲氧西林敏感
甲氧西林耐藥
苯唑西林，氯唑西林，阿莫西林
萬古霉素或去甲萬古霉素±磷霉素
頭孢唑林，頭孢呋辛，克林霉素
萬古霉素或去甲萬古霉素+利福平，萬古霉素或去甲萬古霉素+復方磺胺甲噁唑
肺炎鏈球菌
青霉素敏感
青霉素耐藥
青霉素
頭孢噻肟，頭孢曲松
氨芐西林，阿莫西林
萬古霉素或去甲萬古霉素
溶血性鏈球菌青霉素G或青霉素V 氨芐（阿莫）西林，第一代頭孢菌素，克林霉素
腸桿菌科細菌第二或第三代頭孢菌素±氨基糖苷類氟喹諾酮類，ß內酰胺類／ß內酰胺酶抑制劑
膿胸
膿胸大多由多種細菌所引起。常見的病原菌在嬰幼兒（<5歲）多為金葡菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌；在>5歲、發生于急性肺炎后者，多為肺炎鏈球菌、A組溶血性鏈球菌，金葡菌、流感嗜血桿菌；在亞急性和慢性患者，多為厭氧鏈球菌、擬桿菌屬、腸桿菌科細菌。
【治療原則】
首先取膿液做涂片及培養，并結合臨床經驗用藥。
按照治療效果、細菌培養和藥敏試驗結果調整用藥。
急性期宜注射用藥，必要時也可胸腔內注射（限用于包裹性厚壁膿腫）。
積極引流，排除膿液，促進肺復張。
給藥劑量要足夠充分，療程宜長。通常應于體溫正常后2周以上，患者周圍血白細胞恢復正常，X線胸片顯示胸液吸收，方可考慮停藥，以防止膿胸復發。總療程3～6周。
慢性膿胸患者應采取外科處理。
【病原治療】
見表4.7。

表4.7 膿胸的病原治療
病原  宜選藥物  可選藥物
厭氧菌  青霉素（大劑量），克林霉素，ß內酰胺類/ß內酰胺酶抑制劑  氨芐西林或阿莫西林+甲硝唑
金葡菌

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