貝復濟（bFGF）凍干粉針的制備及質量控制(二)

    膠塞的滅菌：采用KJCS-2ES全自動濕法超聲波膠塞清洗機清洗并滅菌，設定參數為：粗洗2min，漂洗2min，沖洗2min，精洗5min，最后注射用水沖洗2min，然后滅菌121℃，30min待用。 

西林瓶的清洗滅菌：采用SHZ-X西林瓶清洗機清洗，采用超聲波和高壓注射用水沖洗，設定參數為：注射用水壓力0.1Mpa,壓縮空氣0.7Mpa，采用隧道烘箱330高溫瞬時滅菌；

過濾器，配液罐，緩沖罐，采用121℃，30min滅菌待用；30TOFFLO-5凍干機121℃，30min滅菌待用。

2.1.3凍干保護劑的選擇

    選擇甘露醇，人血白蛋白等作為保護劑。甘露醇可以增加產品的溶解度，調節滲透壓，增加產品的牢固度使得產品結構均勻外觀整齊。

2.1.4 bFGF凍干粉針制備工藝

2.1.4.1．bFGF凍干粉針藥液的配制

    在配制車間，將甘露醇、注射用水按比例配制，經過配液罐，緩沖罐輸將bFGF原液、人血白蛋白、混合并經過已滅菌的過濾器，再輸送到SHZ-YGX-1灌裝機.

2.1.4.2 bFGF凍干粉針藥液的灌裝

將配制車間輸送過來的藥液經過灌裝機進行灌裝，灌至已滅菌的西林瓶，并進行半加塞。調節灌裝裝量為1.5-1.6g/瓶。灌裝應在A級的潔凈度環境下進行。

2.1.4.3 bFGF凍干粉針的凍干

首先，根據產品的配方，測試并了解產品的共熔點，如0.85%氯化鈉溶液的共熔點為-22℃，10%蔗糖溶液的共熔點為-26℃，2%明膠、10%葡萄糖溶液的共熔點為-32℃等等，設定溫度時可以制定略高于共熔點，這一點也要根據設備制定，不同設備設定溫度也不同；了解配方各組分的性質，確定產品的最低和高溫度和升溫速率；確定預真空的真空度和真空速率；根據產品水分要求和灌裝厚度確定凍干時間，一般的話是一小時升華一毫米厚度，厚度一般不要超過10毫米，如果是試驗的話可以增加一個參照物作為參考；根據凍干設備的性能，制定一個合理的凍干曲線。

根據凍干曲線，了解凍干過程。過程分為預凍，干燥。預凍分為速凍和慢凍，慢凍產生的冰晶大，速凍產生的冰晶小，所以凍干出來的凍干粉更加疏松多孔，有更好的復水性，而且對細胞影響小，慢凍容易引起細胞的死亡，但大的冰晶有力于升華，小的冰晶不利于升華；預凍是一個非常重要的過程。它很大部分決定凍干粉凍干出來的形狀。干燥分為第一階段干燥和第二階段干燥兩階段，第二階段干燥也叫做解吸干燥。

第一階段干燥，真空度控制在0.1-0.3mbar,真空控制由泄露孔控制，這時升華掉90%的水分，第二階段干燥可以升溫至最高溫度，并保持1-2小時。

根據bFGF凍干粉針配方，設定預凍溫度和時間：從常溫至-40℃，用時30 min，保溫150min；設定第一階段干燥：設定預抽真空為0.15 mbar，冷凝器預降溫度-45℃；設定升溫從-40℃至-5℃，時間為120min,真空控制0.15mbar；設定保溫-5℃，480 min,；設定升溫至0℃，時間180 min，真空控制0.15mbar；設定0-30℃，用時120 min，真空控制0.15mbar。

第二階段干燥：設定溫度30℃，保溫300 min，真空控制：前180 min控制為0.15 mbar，后120 min控制為極限真空，結束前可進行壓力升試驗 ，可根據實驗設定壓力升數據。

凍干過程除了密切關注和控制各個參數外，還要時刻關注凍干機的運行情況，密切關注凍干機各個閥門，壓力表，各個探測器等等是否正常。

凍干結束后進行壓塞，先計算壓塞壓力并設定好，選擇真空壓塞或者或者注入無菌空氣或者充氮壓塞等等。最后完成出箱，檢查結果，本次凍干結果是：膠塞密封密閉，瓶子完好無損，凍干粉牢固固定于瓶底，凍干粉結構多孔疏松，顏色白色，是一次成功的工作。

2.2 貝復濟（bFGF）凍干粉針的質量控制

2.2.1材料和儀器

METTLER TOLEDO XS105DU電子天平，CS101-1EB電熱鼓風干燥箱，LRH-250生化培養箱，采用高效液相色譜儀，METTLER TOLEDO FE20型PH計,YB-11型澄明度檢測儀

2.2.2測量方法與測量結果

2.2.2.1 裝量差異：

取供試品5瓶除去瓶蓋，精密稱重后，除去內容物，用純化水洗凈并干燥，干燥后再精密稱定每一容器重量，算出每一批平均值。結果平均值為0.0980g（范圍0.0880-0.100）結果合格。

2.2.2.2外觀結構：

在自然光下，直接觀察，整齊牢固，不分層，不起泡，不萎縮，不松散，呈白色疏松狀，結果合格

2.2.2.3復溶性和澄明度：

取供試品5支，分別加入注射用水，結果都在1 min溶解（標準：應在10 min內溶解為澄明液體，沒有金屬屑、玻璃屑、纖維，直徑大小的毛和白點、白塊或色點在黑、白底下20秒內目檢，都在規定數內）結果合格。

2.2.2.4產品PH值：

在一定溫濕度環境下，用三個標準緩沖液校正顯示PH值，校正后再測標準緩沖液PH值為6.99，取5支凍干粉加入相應的溶媒，溶解后測定PH值為7.0（標準為6.5-7.5）

2.2.2.5 無菌試驗：

膜過濾法。取供試品貝復濟（bFGF）凍干粉20套，無菌開啟并溶解，把溶液抽到集菌培養器中，進行過濾。過濾后用PH7.0的無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液沖洗濾膜。沖洗完畢，向其中兩個培養器各抽入100ml硫乙醇酸鹽流體培養基，另一培養器抽入100ml胰酪大豆胨液體培養基。同法，用無菌氯化鈉-蛋白胨緩沖液代替供試品制作陰性對照。將硫乙醇酸鹽流體培養基置30-35℃培養，其余20-25℃培養，逐天觀察，不少于14天，應無長菌。結束后，向硫乙醇酸鹽流體培養基加入小于100cfu/ml的金黃色葡萄球菌液1ml做陽性對照，培養30-35℃，48小時菌應生長良好。結論無菌合格。

2.2.2.6活性：

活性>350000 IU/mg （大于等于35000萬國際單位/毫克）。

2.2.2.7水份殘留：

水分殘留< 3.0%（藥典標準< 5.0%）。

2.2.3討論

嚴格的檢測是有效保障產品質量的重要方法之一，只有對產品各個指標進行測試，對生產和檢測各個過程進行有效監控，才能生產出符合要求的產品。

每個圖都應有圖說明，圖說明包含圖編號與圖題(即圖的名稱)；各種圖均要求統一編號，圖題與圖編號空一字距，居中排印在圖的下方，圖與圖說明不能破頁。只有1個圖也要有圖說明。如圖2-1，2表示第2章節，1表示本章的圖的序號。圖中文字、數字應植字。

坐標圖縱橫標目的量和單位符號應齊全，居中置于縱橫坐標的外側，橫坐標的標目自左至右；縱坐標的標目自下而上，右側縱坐標的標目方式與左側相同。

照片應標染色方法和放大倍數，必要時應附有表示目的物尺寸大小的標度。圖中的量、符號、單位以及縮略詞等必須與正文一致，表亦然。圖一般隨正文，先見文字后見圖。

圖2-1樣板：

圖2-1 流程圖

　結論

bFGF具有藥用和美容方面的價值，在這兩方都有廣泛的應用。貝復濟（bFGF）凍干粉針是一種藥品， 藥品是一種特殊的商品，關系到人的身心健康的重要問題，藥品質量至關重要，要求高。藥品質量形成于生產過程，質量檢驗具有破壞性（經檢驗的藥品不再具有使用價值）。所以藥品的質量是生產出來的，不是檢驗出來的，藥品生產過程中的質量控制與保證的關鍵在于有效的預防。所以在生產過程中必須嚴格按照各個崗位的操作規程執行，嚴格按照GMP辦事。不但要求生產和質量相關人員要有相關的知識、技術和技能，更重要的是必須要有高尚的職業道德，生產和檢驗人員必須要有正確的人生觀和價值觀。生產過程中有效控制所有可能影響藥品質量的因素，保證所生產的藥品不混淆、無污染、均勻一致，在經取樣檢驗分析合格，這樣的藥品質量才有真正、切實的保證。

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