頭孢類藥物（及其中間體）的合成、結構表征、合成工藝研究及質量控制(一)

頭孢類藥物（及其中間體）的合成、結構表征、合成工藝研究及質量控制

 摘 要：頭孢菌素是一類發展迅速、廣泛應用于臨床的半合成廣譜抗感染藥物，屬于β-內酰胺類抗生素。目前國內對此類藥物的分析方法有容量分析法、紫外分光光度法、高效液相色譜法(HPLC)、薄層色譜法、熒光光度法、毛細管電泳法、電化學分析法等。本文主要對紫外分光光度、高效液相分析等方法進行概述。

1  分析內容

 1.1  有關物質  頭孢菌素類藥物同青霉素類藥物相比，雖不易發生β-內酰胺環開環反應，對青霉素酶和稀酸比較穩定，但在堿性條件下易產生降解產物。劉浩等[1]采用HPLC法對頭孢他啶合成過程的原輔料及其降解產物-吡啶進行含量測定和限度控制，由于吡啶等胺類化合物常見色譜峰拖尾情況，在流動相中加入三乙胺醋酸液，收到預期的結果。曹曉云等[2]用HPLC法對頭孢哌酮鈉制劑進行純度檢查，根據含氮堿性化合物流動相中適當添加有機胺和醋酸鹽，可抑制固定相表面殘余硅羥基與有機堿相互作用所致的色譜峰的展寬與拖尾，在流動相中增加二乙胺和醋酸的量，使分離度提高，同時控制了頭孢哌酮R型、S型、副產物Ⅰ及Ⅱ的量，有利于產品質量控制。 

1.2  溶媒殘留量  由于頭孢哌酮與異丙醇分子之間存在氫鍵等相互作用，使異丙醇分子容易以分散相形式混入頭孢哌酮結晶體，難以除盡。為保證用藥安全、降低不良反應，需要控制成品中溶媒殘留量。郭國玲等[3]采用GC法對頭孢哌酮粉針劑中殘留溶媒異丙醇進行測定，用無水乙醇提取樣品，以正丙醇為內標物，用GOX-102填充柱分離，色譜圖顯示，乙醇溶劑與異丙醇、正丙醇組分有較好的分離度，異丙醇濃度范圍在3.19×10-4g/ml～1.28×10-3g/ml，存在較好的線性關系，結果滿意。

 1.3  溶出度  溶出度的測定能有效地控制藥品質量，保證臨床療效，是藥物分析的一項重要內容。

 1.4  假冒產品的鑒定  朱旭江等[4]采用薄層色譜法、紫外分光光度法對氟哌酸假冒頭孢氨芐膠囊進行鑒別。氟哌酸在273.0，323.8及336.0nm波長處有最大吸收，而頭孢氨芐在230nm波長處有最大吸收，照薄層色譜法試驗，采用硅膠G薄層板，以0.1mol/L枸櫞酸-0.2mol/L磷酸氫二鈉-丙酮(120:80:3)為展開劑，用0.1%茚三酮顯色，樣品與頭孢氨芐對照品所顯斑點的位置和顏色不一致，而與氟哌酸對照品相同。通過薄層色譜、紫外吸收光譜可以看出，氟哌酸與頭孢氨芐對照品的實驗結果完全不同，對及時發現假藥，加強藥品監督，提高臨床藥品質量具有很好的作用。 

2  分析方法 

2.1  分光光度法  頭孢菌素類藥物由于環狀部分具有O＝C-N-C＝C結構，在260nm處有強吸收，故可用分光光度法進行定量分析。紫外分光光度法是以紫外-可見區的電磁輻射與物質相互作用為基礎的分析方法，具有靈敏度高、操作簡便快速、儀器普及廣而被廣泛應用于多種藥物制劑的定量分析。 

2.2  HPLC  該方法是近年來發展很快的一種分析技術，具有分離效率高、速度快、特異性強、重現性好等優點，對結構清楚的抗生素類，HPLC分析法逐漸取代了微生物檢測法。頭孢菌素類藥物具有紫外可見吸收，HPLC的樣品測定多采用紫外法。 

2.3  熒光分光光度法  頭孢菌素類藥物在堿性條件的降解產物可能是二酮哌嗪衍生物，具有熒光性，故可用熒光分光光度法測定血漿中頭孢菌素類藥物的含量。該方法具有靈敏度高、方法的選擇性好等優點，特別適合于藥物代謝產物的分析，但因影響熒光的因素較多，故實驗條件要求嚴格。用熒光分光光度法測定頭孢菌素類藥物含量，見表1。 

表1  熒光分光光度法在頭孢菌素類藥物含量測定上的應用