阿爾茨海默病患者的藥學監護(三)

　　5、非甾體抗炎藥物：經常服用阿斯匹林或消炎鎮痛藥物的老年人患老年癡呆和認知障礙的危險性明顯降低。小劑量阿司匹林可以減少老年癡呆癥惡化。這是因為阿司匹林具有增強腦血流量，防止血液凝固的作用。此外，正在研究的非甾體抗炎藥布洛芬、雙氯芬酸、奈普生等都有可能成為治療老年癡呆癥的有效藥物。

　　6、自由基清除劑和抗氧化劑：有人利用具有自由基清除作用的銀杏葉提取物egb—761治療老年癡呆患者，發現有明顯的認知功能改善作用。維生素e 是重要的抗氧化劑，具有自由基代謝的神經保護作用，還可能通過抑制和清除腦內β-淀粉樣蛋白沉積，產生延緩衰老的作用。其它自由基清除劑還有，退黑素、姜黃素、去鐵敏、艾地苯醌、甲磺酸替拉扎特等。維生素c 具有清除自由基、抗氧化作用，能夠穩定細胞膜。

　　7、毒蕈堿受體激動劑：高劑量服用毒蕈堿m1受體激動劑占諾美林，可明顯改善老年癡呆患者的認知功能和動作行為能力。但由于該藥在胃腸及心血管方面的嚴重副作用，許多患者不能繼續治療。為此，研究者正在尋求避免此類副作用的經皮給藥方案。

（二）、藥物的選擇

治療阿爾茨海默病可選擇的主要藥物有：(1) 改善膽堿能神經傳遞藥物通過抑制乙酰膽堿酯酶的活性來增加突觸間隙乙酰膽堿 的濃度。該類藥是最早通過美國食品藥品管理局（FDA)批準的用來治療AD的藥物，包括他 克林、多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏。⑵鹽酸美金剛該藥是獲FDA批準用于治療中重度阿爾茨海默病的甲基天冬氨 酸拮抗劑，可能干擾谷氨酸能興奮性毒性反應，或可能通過影響海馬神經元的功能而提供改善 癥狀的作用。(3) 激素類研究發現雌激素能夠降低老年婦女AD的發病率，但也有報道雌激素補充療 法的隨機、安慰劑對照臨床試驗顯示沒有益處。因此，不推薦使用激素補充療法來治療或預 防AD。(4) 抗氧化劑氧化自由基被認為參與AD腦細胞的死亡過程。抗氧化劑可能有治療AD 的作用。常用藥物有維生素E、褪黑素、銀杏葉提取物。(5) 抗炎藥物：目前的研究表明老年斑的形成有炎性反應參與，初步研究結論是非甾體 類抗炎藥可延緩AD進展。這使消炎鎮痛藥物在臨床上使用成為可能，但證據不足。(6) 抑制p淀粉樣蛋白形成藥p淀粉樣蛋白在AD的發病機制中起著重要的作用。p分泌酶的抑制劑、他汀類藥物、金屬結合化合物、胰島素降解酶的類似物、基因治療等均處 于研究階段。(7) 腦保護藥物包括腦循環改善劑和鈣離子抗劑、神經營養劑、促代謝物等。

藥物較多，按其藥理作用可分為神經遞質的藥物、腦血管擴張劑、促腦代謝藥等類，各類之間的作用有互相有交叉。臨床上應按各類老年性癡呆的原因和益智藥的不同藥理作用而選擇藥物，如腦血管性癡呆（VD）應首選腦血管擴張劑、改善腦循環和增加血氧含量的藥，同時合用腦代謝賦活劑和降低血黏度藥物。而對腦細胞萎縮的阿爾茨海默病（AD）病人，應首選膽堿能藥物，同時合用腦血管擴張劑及神經肽類等藥物。

（三）、常用藥物的使用知識和信息。

（1）膽堿酯酶抑制劑：20世紀70年代以來，人們對與本癥有關的神經遞質，特別對AD腦內神經遞質濃度、受體數量和神經遞質合成酶的研究結果表明，各種原因的老年性癡呆均有膽堿神經元系統的特異性神經遞質缺陷。膽堿能系統功能受損能引起記憶、學習能力的減退，如果提高腦內組織膽堿能介質的濃度，特別是乙酰膽堿的濃度，則能明顯改善老年人的學習記憶能力。因此，膽堿能系統改變與本病的認知功能損害程度密切相關，即所謂的膽堿能假說。臨床上用膽堿酯酶抑制劑來抑制乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的強度，從而提高腦內乙酰膽堿的濃度以治療AD，因此膽堿酯酶抑制劑是AD治療的首選藥物。目前常用的藥物有：

●　多奈哌齊（Donepezil） 商品名為安理申（Aricept），每日服一次即可，劑量為 5 毫克/日，4 周后增加到 10 毫克/日。有 50% 左右的輕、中度 AD 經治療有效，可緩解認知功能的惡化，還能減輕癡呆病人的行為障礙，特別對激怒、敵對、妄想、行為紊亂、脫抑制等行為障礙有效。50% 病人服藥后有“活化”作用，表現情緒活躍、語言增多、敏捷性增高等，但程度較輕。其不良反應較小，無肝臟毒性作用，不需ALT（SGPT）監測。常見不良反應有消化道反應（惡心、嘔吐、食欲差等）、心血管反應（心動過緩，暈厥）、頭痛、頭暈、失眠等，多數不良反應與劑量有關。由于該藥物有擬膽堿作用，對于有嚴重支氣管哮喘、心臟傳導組滯、心動過緩者應慎用。國內用本藥開始治療 65 例輕至中度阿爾茨海默病病人 12 周，結果為 12.31% 的病人癥狀明顯改善， 52.31% 癥狀改善， 27.69% 癥狀無變化， 7.69% 癥狀惡化，有效率為 64.62% ，未見不良反應。

●　石杉堿甲（雙益平，Huperzine A） 商品名為雙益平、哈伯因。本藥是我國首次開發研究的選擇性作用于腦部的可逆性膽堿酯酶抑制劑藥物，是從石杉科石杉屬植物蛇足石杉（千層塔）中提取的一種生物堿。開始劑量為 0.05 毫克，一日 2～3 次，口服；可增加至 0.2 毫克，一日 2～3 次。不良反應有口干、嗜睡、心動過緩、胃腸道反應、視力模糊等。國內臨床雙盲對照實驗證實，該藥可提高人的指向記憶、聯想學習、圖象回憶、無意義圖形再認及人像回憶，可改善癡呆和腦器質性病變引起的記憶功能減退。對早、中期阿爾茨海默病有效率達 70.42% 。

●　利斯的明（卡巴拉汀，Rivastigmine ,RSM） 商品名為艾斯能（Exelon）,開始劑量為 1.5 毫克，一日 2 次；兩周后如耐受良好，可逐漸加量至 3 毫克，一日 2 次；如繼續服用兩周耐受良好，可加至 4.5 毫克，以至 6 毫克，一日 2 次。每日最高推薦劑量為 6 毫克，一日 2 次。如加藥過程中出現不良反應，可將劑量減至病人能耐受的前一劑量水平。最常見的不良反應是胃腸道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉，以及眩暈、頭痛和心動過緩等，女性更多見。出現嚴重惡心、嘔吐時，可考慮使用止吐藥。對嚴重用藥過量病人，可使用阿拖品治療。

（2）谷氨酸受體拮抗劑：美金剛(memantine)是第一個用于治療中、重度AD的NMDA受體拮抗劑。美金剛可抑制主要興奮性神經傳遞遞質谷氨酸的過度釋放、減輕因谷氨酸過度釋放、鈣離子過多所致的神經元細胞中毒、損傷和死亡．從而改善癡呆患者的癥狀和功能問題，同時具有耐受性良好、用藥安全的特點。

（3）腦血管擴張劑：這類藥具有松弛小動脈血管壁平滑肌作用，促使血管舒張和增加腦的血流，提高腦皮質細胞的供血供氧。如氟桂利嗪（西比靈，Sibelium）, 5～10 毫克，每晚口服。目前最常用的為鈣離子拮抗藥，此類藥還有消除神經細胞內鈣超載，防止細胞死亡的作用，是目前公認的治療腦血管病首選藥物。如尼莫地平（Nimodipine），劑量為 120～180 毫克/日。不良反應輕微，偶見胃腸道不適、口干、一過性頭暈和皮膚發紅、發氧。有腦水腫及顱內壓增高者慎用，孕婦或哺乳期婦女酌情應用，盡可能避免與其他鈣離子拮抗劑或 β受體阻滯劑并用。

（4）腦代謝賦活藥物：此類藥物的作用較多而復雜，主要是擴張腦血管，增加腦皮質細胞對氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促進腦細胞的恢復，改善腦細胞功能，從而達到提高記憶力的目的。目前此類藥物很多，常用的有雙氫麥角堿（喜得鎮）、尼麥角林（腦通）、口比拉西坦（腦復康）、茴拉西坦（三樂喜）、吡硫醇（腦復新）等。

（5）中藥：本癥形成的原因相當復雜，涉及人體各個器官和系統，需多環節的治療。而無論單味或雙味中藥，其均含有多種成分，可作為本癥的多系統、多環節、多方法的綜合治療，而且不良反應又小。在目前尚缺乏治療本疾病有效方法時，應大力發掘中藥治療癡呆疾病的潛力。中醫認為老年性癡呆的發病機制與年老臟腑衰老、心血漸耗、慎精虧虛，以致心腎失養、髓海空虛有關系，一般采用滋補肝腎、活血化瘀、化痰通絡治則。目前有關治療本疾病的中藥復方藥物有數十種，但臨床上常用的有通心絡、腦衰片、回精煎、心腦血康等。

（6）其他：

●　胞磷膽堿（胞二磷膽堿）　核苷衍生物，是一種輔酶。通過增加腦血流量使腦血氧分壓上升，促使大腦蘇醒。用于腦外傷和腦手術伴發的運動障礙、意識障礙和腦缺氧等。每日劑量為500毫克，放在5%葡萄糖溶液內靜脈滴注，1～2 周為一個療程。偶有一過性血壓下降、惡心、頭暈、倦怠、失眠等不良反映。腦內出血期不宜應用。不能在同一部位反復肌注，靜注應緩慢。

●　銀杏葉提取物（EGB761）　商品名較多，如百路達、腦恩、斯泰隆等，是銀杏葉提取物。劑量 2～3 片，每日 2～3 次。其藥理作用為：① 增加對腦缺氧的耐受性；② 抑制外傷和毒物所致腦水腫的發展；③ 降低視網膜水腫和損害；④ 抑制老年性膽堿能和腎上腺能受體的減少，增加海馬區膽堿的重吸收；⑤ 改善腦循環，從而改善腦的記憶和學習能力；⑥ 抑制血小板激活因子，從而發揮神經保護作用。目前在臨床上主要用于腦器質性疾病引起的認知障礙（如老年性癡呆）。不良反應極少，偶爾可有輕微胃部不適、頭痛、皮膚過敏反應。

參考文獻

[1] 楊琰 杜品 寸麗華 ：科學引文索引收錄的阿爾茨海默病相關文獻分析，解剖學研究, 2007(2): 125-128

[2] 周純,馬絲竹,姚志彬;阿爾茨海默病的文獻計量學分析[J];解剖學研究;2002年02期

[3]楊期東,周琳;中國阿爾茨海默病的流行病學特征[J];中國臨床康復;2004年31期

[4] 洪玉;阿爾茨海默病流行病學研究現狀[J];新疆醫科大學學報;2003年05期

[5] 馬崔,唐牟尼,郭揚波,韓海英,黃杏梅,黃金滿,何炳剛,吳澤俊,蘇敬華,盧慧賢,周偉成,郭麗珍,宋心意,謝少珊,李佩芳,沐楠,范妮,邱思武;廣州市城鄉65歲及其以上人群癡呆患病率調查[J];中華精神科雜志;2005年04期

[6]高至勝，盛小奇，單飛豹;湖南省長沙市老年期癡呆流行病學調查[J];湖南醫學;1994年04期