微粒給藥系統(tǒng)不同給藥途徑的研究(二)

由于血腦屏障的存在，使很多藥物難于到達(dá)腦部，使腦部疾病的治療受到嚴(yán)重影響，也是目前靶向給藥的研究熱點(diǎn)。例如腦型瘧疾由于抗瘧特效藥奎寧難于透過(guò)血腦屏障，治療難度極大，患者染病后死亡率高。Gupta等［13］采用乙醇注入法制備鹽酸奎寧SLN，然后在PBS中用1�惨一���3��3�捕�甲基氨丙基碳化二亞胺作為交聯(lián)劑使鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和鹽酸奎寧SLN發(fā)生交聯(lián)，制得的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白修飾的鹽酸奎寧SLN粒徑108～126 nm，包封率38.4%～42.7%。大鼠靜脈注射后結(jié)果表明，修飾后的SLN更多地被腦組織攝取因而血藥濃度較低，給藥2 h后腦中藥物濃度達(dá)到峰值為1.490 mg/kg，隨后緩慢下降，6 h后仍有0.922 mg/kg的藥物，而血藥濃度峰值為0.621 mg/kg，未被修飾的SLN給藥2 h后腦中藥物濃度達(dá)到峰值為0.320 mg/kg，血藥濃度峰值為0.798 mg/kg，而藥物溶液則表現(xiàn)出極低的腦組織分布，給藥1 h后腦中藥物濃度達(dá)到峰值為0.164 mg/kg，而血藥濃度峰值高達(dá)為7.342 mg/kg 。證明SLN由于其高度親脂性和微小的粒徑，增強(qiáng)了透過(guò)血腦屏障的能力，因而具有一定的腦靶向性；此外腦腔膜細(xì)胞上有豐富的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體，所以對(duì)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白修飾的SLN具有特殊親和性，因而結(jié)合兩者的優(yōu)勢(shì)，修飾后的SLN表現(xiàn)出更好的腦靶向性。

1.3肺靶向

糖皮質(zhì)激素類藥物的藥理作用廣泛，因而副作用也多，因此開發(fā)糖皮質(zhì)激素的靶向制劑很有必要。Xiang等［14］采用高壓均質(zhì)法制備醋酸地塞米松SLN，以使醋酸地塞米松通過(guò)肺靶向治療支氣管哮喘、急性肺損傷和非典型性肺炎等肺部疾病，平均粒徑552 nm，大鼠靜脈注射醋酸地塞米松SLN和溶液后，SLN在肺部分布較多，AUC為溶液的100倍，SLN在其他組織分布較少，顯示出良好的肺靶向性。

（二）緩釋作用

　　朱艷等采用復(fù)乳法（W/O/W）制備了胸腺肽α1聚乳酸�擦u基乙酸嵌段共聚物微球，1個(gè)月的體外累積釋放達(dá)90％以上，可以達(dá)到緩釋作用持續(xù)1個(gè)月的效果。長(zhǎng)春瑞濱酒石酸氫鹽是臨床上常用的抗癌藥，但是體內(nèi)半衰期很短，細(xì)胞毒性大。這些缺點(diǎn)限制了它的臨床使用，You等采用冷凍均質(zhì)法制備了長(zhǎng)春瑞濱酒石酸氫鹽SLN。藥物釋放試驗(yàn)表明藥物持續(xù)48 h緩慢釋放，血藥濃度維持在治療窗內(nèi)，對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用增強(qiáng)而對(duì)正常細(xì)胞影響較小。

 　采用PEG修飾的各種微粒體系利用聚乙二醇的長(zhǎng)鏈在脂質(zhì)體表面形成空間位阻和親水保護(hù)層，能阻止體內(nèi)免疫細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)體的識(shí)別和攝取，從而延長(zhǎng)藥物體內(nèi)滯留時(shí)間的研究報(bào)道數(shù)量眾多，如托泊替康PEG修飾長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體［17］、柔紅霉素PEG修飾脂質(zhì)體和PEG修飾納米囊等。

（三）減少血管刺激性

近年，以提高難溶性藥物的溶解度、減少靜脈刺激性等為目的載藥型靜脈脂肪乳（一般粒徑均為100～1 000 nm的亞微乳），如地西泮、異丙酚、依托咪酯等靜脈注射乳劑先后上市。大蒜油難溶于水，以Tween��80為增溶劑，將其制備成大蒜油注射劑容易導(dǎo)致溶血反應(yīng)發(fā)生，并且大蒜油具有較強(qiáng)的血管刺激性，將其制成靜脈注射乳后，既確保了療效，增加了溶解度，也減輕了溶血及血管刺激性；同時(shí)大蒜油包裹于內(nèi)相，掩蓋了其不良味道［20］。另一篇報(bào)道中，Hwang等用大豆油、磷脂等制備了維A酸的微乳給藥體系，將維A酸包封在微乳中可以提高其溶解度和化學(xué)穩(wěn)定性，減小其血管刺激性，避免靜脈炎的發(fā)生。

二 經(jīng)皮給藥  

   經(jīng)皮給藥由于避免肝首過(guò)效應(yīng)、血藥濃度平穩(wěn)、藥效維持時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，近年的市場(chǎng)增長(zhǎng)速度高于其他給藥劑型，但皮膚角質(zhì)層屏障阻礙藥物皮膚穿透，克服角質(zhì)層屏障是研究開發(fā)這類制劑的關(guān)鍵。研究表明，MDDS在這方面也有廣闊的應(yīng)用前景。　　

 　布洛芬口服給藥后有5％～15％ 的患者出現(xiàn)上腹疼痛、惡心和潰瘍等胃腸道不良反應(yīng)，布洛芬微乳皮膚具有很強(qiáng)的透皮能力［22］，透皮速率高達(dá)189 μg·cm-2·h-1，可開發(fā)為布洛芬透皮制劑。微乳增強(qiáng)布洛芬透皮能力的機(jī)制主要是處方中乳化劑能形成細(xì)小的乳滴，從而增加了比表面積，載藥體系的熱力學(xué)活性增強(qiáng)，導(dǎo)致其滲透能力增強(qiáng)。

 　傳遞體(transfersomes)是在脂質(zhì)體的磷脂成分中加入表面活性物質(zhì)如膽酸鈉等，使其類脂膜具有高度變形能力，從而增強(qiáng)藥物皮膚滲透性［23］。如Subheet等［24］研制的地塞米松傳遞體，其透皮速率較普通脂質(zhì)體提高了2倍。非離子表面活性劑泡囊(niosomes)是合成的非離子性表面活性劑與膽固醇形成的一種單層或多層的藥物載體，它的毒性小，制劑穩(wěn)定，具有生物相容性與生物可降解性。

（一）增強(qiáng)藥物皮膚滲透性

惡性皮膚黑色素瘤是發(fā)生在皮膚的色素性腫瘤，目前臨床治療常用靜脈滴注抗癌藥物鹽酸米托蒽醌，但這種治療方法的最大缺陷是缺乏選擇性，有嚴(yán)重的骨髓抑制作用。臨床上希望能提高其皮膚潴留從而開發(fā)成經(jīng)皮給藥劑型來(lái)治療惡性皮膚黑色素瘤。研究報(bào)道，脂質(zhì)體包封藥物經(jīng)皮給藥，可促進(jìn)藥物透過(guò)角質(zhì)層，在皮膚的表皮層和真皮層之間大量聚集發(fā)揮治療作用。陳彤采用薄膜法制備鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體，以靜脈注射鹽酸米托蒽醌溶液為對(duì)照，進(jìn)行鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體大鼠在體經(jīng)皮給藥實(shí)驗(yàn)。結(jié)果大鼠在體經(jīng)皮給藥，所得皮膚藥�矔r(shí)曲線符合一室模型，2 h皮膚中分布達(dá)高峰，Cmax為（2.075±0.098）μg/g，AUC為15.01 μg·h·g-1；靜脈注射給藥，所得皮膚藥�矔r(shí)曲線符合二室模型，AUC為10.74 μg·h·g-1，與經(jīng)皮給藥組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而其他組織、器官中的藥物濃度均遠(yuǎn)低于對(duì)照。微粒化后的鹽酸米托蒽醌經(jīng)皮給藥優(yōu)勢(shì)明顯。

 　抗炎藥經(jīng)皮給藥希望達(dá)到緩釋的效果，增加這類藥物的皮膚潴留性，可以使藥物緩慢透皮釋放，達(dá)到延長(zhǎng)作用時(shí)間的效果。Joshi等［29］研制了塞來(lái)考昔納米粒，并將其制備成凝膠,并研究了塞來(lái)考昔納米粒凝膠的體外釋放性和透皮擴(kuò)散性，同時(shí)用塞來(lái)考昔普通凝膠作為對(duì)照,結(jié)果表明塞來(lái)考昔納米粒凝膠使主藥皮膚潴留性增強(qiáng)從而加快了起效時(shí)間，而且藥理作用維持24 h，相比普通制劑）降低藥物毒副作用。

三 其他給藥途徑

（一）眼部給藥

MDDS運(yùn)用在眼科可以提高藥物的眼部吸收，改善其治療指數(shù)，減少其不良反應(yīng)，是目前眼部給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)問題。如Fialho等［31］制備了地塞米松的O/W 型微乳滴眼液，增強(qiáng)了眼對(duì)藥物的吸收。傳統(tǒng)滴眼液的黏度約為20 mPa·s，制成的微乳制劑的黏度約為40 mPa·s，較大的黏度使得微乳滴眼液有更高的滲透率，較長(zhǎng)的藥物釋放時(shí)間和較好的耐受性。微乳滴眼液的AUC是傳統(tǒng)滴眼液的2倍多，提高了生物利用度，還可能減少日用藥次數(shù)。Adibkia等［32］對(duì)吡羅昔康納米混懸滴眼劑的研究也證明了MDDS可使藥物能很好地被房水轉(zhuǎn)運(yùn)，黏附到受損的眼部黏膜上發(fā)揮治療作用，研究還發(fā)現(xiàn)藥物不能與完整未發(fā)生病變的眼部黏膜結(jié)合，所以很快消除掉，這樣又減小了藥物的副作用，治療更具選擇性。此外，MDDS運(yùn)用到眼部給藥還可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)28小時(shí)的緩釋作用。

（二）鼻腔給藥

MDDS鼻腔給藥可能是向腦輸送藥物的一種新途徑。Vyas等［34］以氯硝西泮為模型藥物，研究了氯硝西泮分別以微乳鼻腔黏膜給藥、微乳口服給藥、溶液口服給藥、微乳靜脈給藥后，藥物在大鼠腦和血液的分布情況，大鼠用藥0.5 h后，腦／血液的吸收比值依次為0.67、0.50、0.48和0.13。給藥8 h后，微乳鼻腔黏膜給藥腦／血液的吸收比值是微乳靜脈給藥的2倍，顯示鼻腔黏膜給藥后大量藥物分布在腦部，表明鼻腔黏膜給藥后腦靶向性更好。程巧鴛等［35］考察神經(jīng)毒素（NT��1）納米粒經(jīng)大鼠鼻腔給藥后的腦藥物動(dòng)力學(xué)特征，證明了以納米粒為載體，可顯著增加其鼻腔吸收入腦(Cmax=3.98 ng/mL)，且能較快達(dá)到峰濃度(tmax=46.38 min)，消除緩慢(t1/2(β)=132.45h-1),普通NT制劑經(jīng)鼻腔給藥后無(wú)法在腦組織中檢出。

4.總結(jié)

隨著新藥開發(fā)周期的延長(zhǎng)及新藥研發(fā)費(fèi)用的不斷上漲，通過(guò)新的給藥系統(tǒng)開發(fā)新產(chǎn)品已成為全球新藥研發(fā)的重要發(fā)展方向。MDDS是給藥系統(tǒng)中研究最為活躍的領(lǐng)域之一，其具有給藥途徑廣，能改善藥物的理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)，從而提高藥物的生物利用度、延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、實(shí)現(xiàn)藥物體內(nèi)靶向定位等特點(diǎn)，應(yīng)有前景廣闊。除已上市的產(chǎn)品，大量MDDS正處于臨床前及臨床研究之中，相信未來(lái)將有更多的MDDS成品問世，并且造福人類。

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