對比劑致急性腎損傷研究進展(二)

　發病機制

   近年來尋找更加敏感、可靠的生物標志物取代sCr,以早期診斷CI-AKI的探索取得了顯著成效，胱抑素C(CysC)、腎損傷分子1(KIM-1)、中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(NGAL)、白介素18(IL-18)、肝型脂肪酸結合蛋白(L-FABP)等均被證明是能夠應用于臨床早期診斷CI-AKI的生物標志物,其推廣使用尚待時日。近日，心血管病領域權威雜志JAHA上針對這一問題發表了一篇研究文章。

        研究人員前瞻性地招募了1071例接受冠狀動脈造影或介入治療的連續就診患者。研究者在研究之初和接觸造影劑后24小時、48小時分別檢測了研究對象的sCyC和sCr水平。通過sCr水平來確定的CI-AKI(CI-AKIscr)被定義為sCr水平大于0.3 mg/dL或者sCr水平比基線水平增加50%。

        在研究對象接觸造影劑后12個月，研究人員對主要不良事件進行評估，研究人員發現有25例(2.3%)研究對象發生CI-AKIscr。研究者對1063例參與者進行了為期12個月的隨訪;61例(5.7%)參與者發生了主要不良事件。通過ROC曲線分析，研究者發現sCyC大于15%是檢測CI-AKIscr的最佳截斷值，其中187例(17.4%)參與者出現了這樣的變化。為了評價將sCyC和sCr聯合來作為CI-AKI的診斷標準，研究人員將患者分為3組：無CI-AKI組、單一標志物診斷的CI-AKI組和sCyC和sCr聯合標志物診斷的CI-AKI組。多因素Logistic回歸分析顯示，在上述三組中對嚴重不良反應事件的預測能力以逐步的方式增加(以無CI-AKI組為參照，單一標志物診斷的CI-AKI組比值比為2.25，95%可信區間為1.24-4.10，P<0.01;sCyC和sCr聯合標志物診斷的CI-AKI組比值比為10.00，95%可信區間為3.13-31.91，P<0.001)。

        由此可見，將sCyC和sCr聯合來診斷CI-AKI會有利于接觸造影劑患者的危險分層和預后判斷。

     CI-AKI早期往往沒有臨床癥狀，sCr升高可以在使用對比劑后24～48小時出現，3～5天達到高峰,一般14天內恢復正常或達基礎水平。雖然多數患者表現為一過性腎臟損害，但部分患者可能病情嚴重，需要透析治療,甚而危及生命。發生CI-AKI的患者住院死亡率和一年死亡率均大大增加，其中需要透析治療的患者兩年生存率僅為19%。CI-AKI臨床上多表現為非少尿型AKI,可以有尿檢異常，尿中出現非選擇性蛋白尿,顆粒管型，小管上皮細胞,尿酶如N-乙酰葡萄糖苷酶(NAG)及β2微球蛋白、α1微球蛋白濃度升高,尿比重、滲透壓及尿鈉降低。CI-AKI的發病機制復雜且尚未完全明了，可能有多種因素的參與，其中最主要的是腎髓質缺血缺氧和對比劑對腎小管上皮細胞的直接毒性作用，可能的機制包括腎臟血流灌注改變導致的腎髓質缺血缺氧，以及氧自由基產生導致的腎小管上皮損傷等。 

    實驗研究證實CM可以打破腎髓質供氧與耗氧的平衡狀態，同時CM應用后通過多種途徑，例如腎素-血管緊張素、平滑肌細胞內鈣離子濃度、腺苷、內皮素水平的變化等，很快產生腎臟血管收縮反應，從而引起腎臟血流灌注減少。 

      2.1腎髓質缺血缺氧對比劑引起腎臟血流動力學變化    腎血管先擴張、后持續的痙攣性收縮,腎血流重新分配，導致腎髓質缺血，腎小管上皮細胞嚴重缺氧。多種血管活性物質包括內皮素、腺苷、鈣離子等介導了腎髓質缺血缺氧的過程，前列腺素、NO等擴血管物質減少也參與其中。缺血缺氧及氧自由基產生增加、抗氧化機制減弱，導致腎小管上皮細胞損傷、凋亡、壞死發生AKI。 

     2.2對比劑對腎小管的直接毒性作用        含碘對比劑對腎小管上皮細胞有直接的細胞毒性，引起腎小管細胞的能量代謝異常、結構和功能改變,發生凋亡、壞死。缺血缺氧加重了對比劑的細胞毒性作用。此外對比劑本身能引起氧自由基產生增加,直接導致腎小管損傷，是缺血缺氧之外引起氧自由基增加的又一機制。

    2.3腎小管阻塞對比劑導致尿酸鹽、草酸鹽排泄增加并沉積，引起腎小管阻塞,損傷腎小管;對比劑還引起Tamm-Horsfall蛋白分泌增加并聚集，形成管型,阻塞腎小管。在容量不足的患者腎小管阻塞的發病機制更為突出。其他機制高滲對比劑可以直接損傷血管內皮，激活補體、激肽、凝血、纖溶系統，導致血管通透性增加和腎臟損害。免疫學機制及造影操作損傷所產生的微小栓子形成也可能參與疾病的發生過程。對比劑還可以作為過敏原，引起腎臟及全身的變態反應介導CI-AKI的發生。

　危險因素

健康人群CI-AKI的發生率不到2%，但在高危人群可達90%以上。因此，明確CI-AKI的危險因素、正確評估危險因素、避免和去除危險因素，是有效防治CI-AKI的基礎和關鍵。

3.1慢性腎臟病(CKD)      CKD病史、孤立腎或腎動脈狹窄是CI-AKI的危險因素，特別是患病前的基礎腎功能不全，為CI-AKI最強的危險因素，其危險度增加20倍。基礎GFR越低、或sCr越高，CI-AKI的患病風險越高。基礎GFR>60 ml/min、30～60 ml/min、<30 ml/min分別是CI-AKI的低、中、高風險狀態。

3.2糖尿病    糖尿病患者CI-AKI的發病率為6%～29%，可能與其心血管并發癥、高齡等多重因素并存有關。如同時存在糖尿病和腎功能損害這兩個危險因素，則CI-AKI最為高危，其風險是單純腎功能不全者的2倍。糖尿病患者基礎sCr>1.5 mg/dl時CI-AKI的發生率可達48%，sCr為6.8 mg/dl時CI-AKI發生率高達92%。

3.3脫水或血容量     減少脫水增加CI-AKI的風險，特別是在CKD或糖尿病患者;而水化、增加容量負荷可以預防CI-AKI的發生。

3.4膿毒血癥或低血壓    膿毒血癥、低血壓患者是AKI的高危人群，應用對比劑則易于發生CI-AKI，在有其他危險因素并存時風險更高，如高齡、心血管疾病、使用腎毒性藥物等。低血壓是CKD患者發生CI-AKI的獨立危險因素和死亡的危險預測因子。

3.5心血管疾病     充血性心力衰竭(心功能III～IV級)或左心室射血分數減少是CI-AKI的危險因素。高血壓是CI-AKI的獨立危險因素。急性心肌梗死24小時內應用對比劑發生CI-AKI的風險高于擇期行介入手術者。冠狀動脈病變程度也與CI-AKI的患病風險有關,多支冠狀動脈病變是CI-AKI的危險因素，可能與患者同時存在其他血管如腎血管病變有關。外周血管疾病亦是CI-AKI的危險因素。

3.6高齡老年人     特別是70歲以上者是CI-AKI的高危人群,這與增齡相關的腎臟結構和生理改變(腎小球硬化、GFR下降等)、血管硬化有關。

3.7腎毒性藥物使用    非甾體類抗炎藥、利尿劑、氨基糖甙類抗生素、兩性霉素B、萬古霉素、免疫抑制劑(環孢素A、FK-506)、腫瘤化療藥等是CI-AKI的危險因素。應用血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑亦是CI-AKI的危險因素,特別是已有腎功能不全的老年患者。

3.8對比劑因素

3.8.1對比劑的劑量     CI-AKI的發生與對比劑的劑量有關，但二者并非線性關系，也沒有絕對的安全劑量，在高危人群即使劑量低至20 ml也可能誘發CI-AKI。對比劑量超過300 ml是CI-AKI的獨立危險因素，劑量越大風險越大。2011年歐洲泌尿系統放射學會制定的指南推薦劑量以對比劑碘含量(1克)適合于腎小球濾過率(eGFR)(1 ml/min)，或對比劑量內生肌酐清除率(Ccr)<3.7。總之應當盡可能減少使用對比劑，任何情況下都應避免過量使用。

3.8.2對比劑的選擇     高滲離子型對比劑是CI- AKI的危險因素,低滲及等滲非離子對比劑相對安全。

3.8.3對比劑的用法    動脈內使用對比劑后腎內的藥物濃度遠遠高于靜脈給藥，由此增加了CI-AKI的風險。再次使用對比劑的間隔時間較短也會增加CI-AKI的風險，理想的間隔時間是2周，這是AKI恢復的所需時間，如果不能間隔2周，應盡可能延長時間間隔。

3.9其他其他可能的危險因素    包括低白蛋白血癥、貧血、危重癥、肺水腫、外傷、橫紋肌溶解、AIDS等。

　預防

預防

1.選擇合適的碘對比劑   

多項研究結果及國際指南推薦使用非離子型低滲或等滲碘對比劑，不推薦使用離子型高滲對比劑。    

2.進行碘對比劑預處理   

使用碘對比劑前，建議將對比劑加熱至37℃，并放置在恒溫箱中，以降低碘對比劑的黏度，同時提高患者的局部耐受性。但原則上不推薦進行碘對比劑過敏試驗。    

3.充分水化   

水化是目前被普遍接受并被臨床研究證實可有效預防CI-AKI的重要措施。造影前補液可糾正亞臨床脫水，造影后補液可減輕對比劑引起的滲透性利尿及對腎小管的直接毒性。臨床常用的水化方案是，在造影前6～12h以1.0ml/（kg·h）的速度靜脈輸注生理鹽水，使尿量保持在75～125ml/h，并繼續補液至造影后12～24h，心衰患者減半量。另一種替代方案是，在對比劑注射前1h以3ml/（kg·h）靜脈輸注1.25%碳酸氫鈉，在注射后以1ml/（kg·h）繼續靜脈輸注維持6h。 

目前無明確證據表明何種液體水化最佳，但現有證據表明等滲生理鹽水效果優于0.45％的生理鹽水。早期的薈萃分析和新近一項隨機對照研究發現應用碳酸氫鈉水化并不優于生理鹽水，甚至劣于生理鹽水，Trivedi H等的薈萃分析則發現碳酸氫鈉水化在對于Cr變化方面優于生理鹽水，但對于兩組的死亡、腎臟替代治療發生率無明顯影響，有趣的是，亞組分析提示應用低滲對比劑者碳酸氫鈉水化可明顯減少CI-AKI的發生。因此對于水化的液體類型何種最佳尚需大量研究證實。