論磺達肝葵鈉中間體的合成(二)

二 磺達肝葵鈉合成方案

（一）N4至N3的合成工藝

1我們的必需品為原輔料甲基 O-(6-O-乙酰-2-疊氮-2-脫氧-3,4-O-二苯甲基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1-4)-O-(6-甲基-2,3-O-二苯甲基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1-4)-O-(3,6-O-二乙酰基-2-疊氮-2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖)-(1-4)-O-(2-O-苯乙酰基-6-甲基-3-O-苯甲基-α-L-艾杜糖葡萄糖醛酸)-(1-4)-6-O-乙酰基-2-脫氧-2-((苯甲氧基)羰基)氨基-3-O-苯甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷、 反應試劑1，4-環氧丁烷（四氫呋喃）、三氯甲烷、氯化鈉、鹽酸、水。  2磺達肝葵鈉我們的原輔料總稱為甲基 O-(6-O-乙酰-2-疊氮-2-脫氧-3,4-O-二苯甲基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1-4)-O-(6-甲基-2,3-O-二苯甲基-β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1-4)-O-(3,6-O-二乙酰基-2-疊氮-2-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖)-(1-4)-O-(2-O-苯乙酰基-6-甲基-3-O-苯甲基-α-L-艾杜糖葡萄糖醛酸)-(1-4)-6-O-乙酰基-2-脫氧-2-((苯甲氧基)羰基)氨基-3-O-苯甲基-α-D-吡喃葡萄糖苷。我們先取密閉容器然后將我們的原輔料投入緊接著倒入純化水以及1，4-環氧丁烷（四氫呋喃）cas號為109-99-9化學式 C4H8O并且加熱至35度反應時間15小時，反應完畢時我們會得到一層水相一層油相。并且我們配入適量的鹽酸，三氯甲烷（分子式：CHCl3分子量：119.39）和氯化鈉。此刻會明顯的分層上層油相下層水相。在此基礎上我們在進行另外一個反應重結晶反應。我們將液體倒入容器加入導向溶液及反應溶液 進行重結晶反應。重結晶時間適量，反應液體粘稠流動體。在此基礎上我們進行離心操作得到了我們的第一個中間體再此我們的第一反應也就這么結束了 

     

二）、N3至N2的合成工藝

①、合成必需品無水甲醇、 三氯甲烷、Sulfur trioxide trimethylamine complex、

2、N3至N2步驟我們將N3中間體投入密閉容器中在其中加入Sulfur trioxide trimethylamine complex、N,N-二甲基乙酰胺（[CAS No]：127—19—5）我們容器中并將三者反應液體用氮氣置換出 以免發生危險事件。置換完成時我們也就拿到了 N3粗品此刻我們要進行現濃縮后分離的過程 首先將料液進行大量濃縮溫度大約只55度左右經行大量濃縮，老爺濃縮完畢時取一部分加入無水甲醇cas為67-56-1分子量32.04186及三氯甲烷—cas67-66-3配比比例為1：1此刻中間體的藥液進行一個分子分離的過程將藥液注入分離柱（Sephadex LH-20羥丙基葡聚糖凝膠。常用商品凝膠的一種。Sephadex LH-20為Sephadex G-25（葡聚糖凝膠按交聯度分類的其中一種商品型號）經羥丙基化處理后得到的產物，此時，葡聚糖凝膠分子中的葡萄糖部分將與羥丙基結合成下列醚鍵形式： -OH → -OCH2CH2CH2OH）里上進料口入洗脫液下出料口出料液這里我們做紫外燈分別為第一個峰收取有用東西。收取的中間體我們還必須充滿的Na+離子我們需用到732陽離子交換樹脂外觀金黃至棕褐色球狀顆粒含水量40%左右我們需讓732陽離子交換樹脂充滿Na+離子以純化水作為洗脫液進行交換cl離子，現在我們也還可以用肉眼區分，此時溶液量太大導致含量過低所以現在旋轉蒸發，大量的液體轉化至固體拿到中間體反 應瓶中加入 F-1（484.2 g，3.32 mol）、0.4 nm 分子 篩 484.2 g、無水乙腈 4 L，40 ℃攪拌 30 min，氮氣 保護下滴加三丁基氧化錫（1855 ml，3.65 mol），加 ·608· 現代藥物與臨床 Drugs & Clinic 第 30 卷 第 6 期 2015 年 6 月 熱回流反應 4 h。冰浴下加入碘（1179.7 g，4.65 mol）， 升至室溫攪拌過夜。濾過，旋蒸至干。加入正己烷 4 L、飽和硫代硫酸鈉溶液 4 L 萃取，取水層，旋蒸 至干。加入無水乙醇 4 L 在 50 ℃打漿 30 min，濾過， 無水硫酸鈉干燥，濾過，旋蒸至干，加入 N,N-二甲 基甲酰胺 2.5 L、疊氮鈉（280.8 g，4.32 mol）、蒸餾 水 500 mL，加熱回流反應 6 h。降至室溫，無水硫 酸鈉干燥，布氏漏斗加入 100～200 目硅膠約 3 cm， 硅藻土約 1 cm，濾過，用 N,N-二甲基甲酰胺 600 mL 洗滌濾餅，濾液濃縮剩余約 2 L，加入蒸餾水 6 L， 200 g 碳酸鉀，加入正丁醇 6 L 萃取，水相加入冰， 用次氯酸鈉 3 L 處理殘留的疊氮鈉；取有機層，無 水硫酸鈉干燥，濾過，加入活性炭 100 g 脫色，濾 過，旋蒸至干。用二氯甲烷 2 L 溶解，濾過，濾餅 加冰水沖洗，用次氯酸鈉 200 mL 處理殘留的疊氮 鈉；濾液用硅膠色譜柱純化，先用二氯甲烷–甲醇 （150∶1）洗脫，再用二氯甲烷–甲醇（50∶1）洗 脫，得化合物 F-2（224.1 g），收率 36.2%。1 H-NMR （400 MHz，CDCl3）δ：2.45（d，1H，J＝6.9 Hz）， 2.61（d，1H，J＝9.6 Hz），3.52（m，1H），3.66（d， 1H，J＝9.6 Hz），3.80（dd，1H，J＝7.4、5.4 Hz）， 3.90（m，1H），4.21（d，1H，J＝7.4 Hz），4.58（d， 1H，J＝5.4 Hz），5.51（s，1H）。

將化合物 3（960 g，2.95 mol）加入 30 L 反應 釜中，再加入樟腦磺酸（68.5 g，295 mmol）、苯甲 醛縮二甲醇（670 mL，4.42 mol）和乙腈 12 L，55 ℃ 下攪拌 7 h。加入石油醚 12 L，室溫攪拌 30 min。 抽濾，干燥后裝入 30 L 反應釜中，加入四氫呋喃 18 L，氮氣保護，保持 0 ℃攪拌，分 3 批加入氫化 鈉（118 g，2.92 mol）。再加入芐溴（365 mL，3.03 mol）， 3 (1) PhCH(OMe)2, CSA/CH3CN; (2) NaH, BnBr/THF 4 AcCl, MeOH (3) 80%AcOH; (4) AcCl, Py/DCM CbzCl/NaHCO3 1 (1) PhCH(OMe)2, CSA/CH3CN; (2) NaH, BnBr/THF 2 AcCl, MeOH (3) 80%AcOH; (4) BzCl, Py/DCM NaN3, CH2Cl2/H2O 現代藥物與臨床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 3 期 2016 年 3 月 ·271· *-化合物 3 *-compound 3℃攪拌 12 h。將反應液移入 100 L 釜中，緩慢加 入 35 L 水，攪拌 30 min。抽濾，干燥后加入 20 L 反應釜中，再加入二氯甲烷 380 mL 和 80%醋酸水 溶液 5.7 L，55 ℃下攪拌 6 h。除去醋酸，加入水 5.20 L、二氯甲烷 2.6 L，并用碳酸鉀調 pH 值至 9， 攪拌 1 h，大量析出。抽濾，干燥后加入 20 L 反應 釜，再加入二氯甲烷 15 L 和三乙胺（200 mL，1.44 mol）， 滴加乙酰氯（90 mL，1.27 mol）后，0 ℃攪拌 40 min， 加入 2 mol/L 鹽酸溶液 1.9 L 萃取，水層用二氯甲烷 萃取（400 mL×2）。合并有機層，旋干。用醋酸乙 酯–石油醚（2∶1）結晶得白色固體化合物 4（343 g）， 收率 51.5%。ESI-MS m/z：481.9 [M＋Na]＋ ； 1 H-NMR （400 MHz，CDCl3）δ：7.22～7.27（m，10H，2Ph）， 5.04（AB，2H，J＝12.4 Hz，Bn-CH2），4.88（d， 1H，J＝9.6 Hz，NH），4.64（s，2H，Cbz-CH2）， 4.61～4.62（d，1H，J＝3.6 Hz，H-1），4.42（dd， 1H，J＝4.0、12.0 Hz，H-2），4.16（d，1H，J＝12.4 Hz， H-3），3.88～3.93（m，1H，H-4），3.62～3.65（m， 1H，H-5），3.44～3.47（m，2H，H-6），3.28（s，3H， OCH3），2.68（s，1H，OH），2.04（s，3H，Ac）。

 

（三）、N2至N1的合成工藝

①
、合成必需品

三氧化硫吡啶絡合物CAS號： 26412-87-3分子式： C5H5NO3S 

②、合成方法（實驗驗證）

現在我們到了實驗的尾聲N2-N1的實驗，準備密閉容器將N2中間體和水和碳投入反應釜密閉充入H氣反應70小時，造成氫化密閉反應。 反應過程中注意不要過熱防止內部劇烈氫化反應導致內部受熱危險事故。70小時后打開氫氣反應釜倒出溶液。過濾、旋蒸。完畢后準備開始磺化反應批量加入三氧化硫吡啶絡合物CAS號： 26412-87-3分子式： C5H5NO3S ，在低溫的環境下開始磺化反應。反應時間8小時中間我們要調酸調堿加入1mo/L的NaOH。磺化完成后我們開始濃縮過濾。我們又要用一個分離柱（Sephadex G-25葡聚糖凝膠 G-25 分離范圍 1000-5000 適用于脫鹽、肽與其它小分子的分離）此次分離是要分離肽鍵上的離子。這里的洗脫液就是純化水上進料口入洗脫液下出料口出料液這里我們做紫外燈分離為第一個峰收取有用東西。分離的中間體體積過于龐大所以導致。旋轉蒸發拿到固體后這個工藝就接近了尾聲。

三、磺達肝葵鈉含量測定

（一）、磺達肝葵鈉各個階段含量測定

N3中間體含量測定島津 Inertsil C8-3 色譜柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相為甲醇（A）–水（B）；梯度洗脫：0～ 5 min，20%A；5～20 min，80%A，保持 5 min；25～ 30 min，20%A，保持 5 min。柱溫為 30 ℃；檢測波 長 220 nm；體積流量為 1.0 mL/min。在上述色譜條件 下，化合物 4 的保留時間為 21.60 min，質量分數為 98.6%

N2中間體Venusil MP C18 色譜柱（150 mm× 4.6 mm，5 μm）；流動相為甲醇（A）–氨水（B）， 梯度洗脫：0～5 min，30%A；5～25 min，80%A， 保持 5 min；30～35 min，30%A，保持 10 min。柱 溫為 30 ℃；檢測波長為 220 nm；體積流量為 1.0 mL/min。在上述色譜條件下，化合物 3 的保留時間 為 16.281 min，質量分數為 93.5 %，

色譜條件：島津 Inertsil C8-3 色譜柱（150 mm× 4.6 mm，5 μm）；流動相為甲醇–水（70∶30）；體 積流量為 1.0 mL/min；柱溫為 30 ℃；檢測波長為 220 nm。 在上述色譜條件下，化合物 EF 的保留時間為 21.02 min，其異構體的保留時間為 23.75 min

本文采用了反應立 體選擇性高，獲得了高純度的 α 異構體，各步中間體均為固體，可 用打漿法提純，得到較高純度的中間體，）舍 棄了疊氮高危試劑，提高了生產的安全性，方便放大生產。本次實驗是真實實驗例子本文結合了其他方法合成了現在的磺達肝癸鈉雖然這次的磺達肝癸鈉過程并不是很順利也不是很完美但是我希望這個工藝還能變得更加完美。