藥物代謝機理及藥物相互作用研究(一)

藥物代謝機理及藥物相互作用研究

人類在同疾病作斗爭過程中，新藥品種日益增多，用途錯綜復雜。患者接受治療時，常常聯合應用兩種或兩種以上的藥物，難免會產生藥物相互作用。藥物相互作用從機理上主要分理化相互作用、藥動學相互作用和藥效學相互作用。藥動學相互作用可發生在吸收、分布、代謝、排泄四個階段。其中代謝性藥物-藥物相互作用(Metabolism-Based drug-drug interactions，DDIs)發生率最高，約占藥動學相互作用的40％。代謝性藥物相互作用是指兩種或兩種以上藥物在同時或前后序貫用藥時，在代謝環節產生作用的干擾，結果使療效增強甚至產生毒副作用，或療效減弱甚至治療失敗。

1 代謝性藥物相互作用的研究背景

由于代謝是大多數藥動學的重要環節，因此，代謝性DDIs具有重要的臨床意義，受到的關注度越來越高。從1995年到現在，關于代謝性DDIs引起藥理或毒理效應變化的臨床案例報道增加了10倍以上。

過去在新藥開發過程中，關于相互作用的研究通常被安排在臨床試驗階段，致使很多問題不能及早發現和處理，對人類健康和開發商的經濟都造成了重大損失。例如，在1980~1998年的近20年里，由于陸續發生嚴重不良反應，FDA先后將其批準問世的13種新藥從市場上撤出，其中有5種藥物與CYP450介導的代謝性DDIs相關，如表1所示。近年來，制藥工業和管理部門轉變開發戰略，在新藥開發階段即進行藥物相互作用的研究，避免了許多不必要的損失。

表1 1980—1998年間由于發生嚴重代謝性藥物相互作用而從美國撤市的案例

藥物名稱 批準上市年份至

撤出市場年份 性質 嚴重相互作用及撤出市場原因

特非那丁 1985—1998 CYP3A4底物 合用CYP3A4抑制劑能顯著地抑制其代謝，引起母藥血藥濃度增高，使潛在的Q-T間期延長、尖端扭轉樣心律失常發生風險劇增。

阿司咪唑 1988—1999

西沙必利 1993—2000

米貝拉地爾 1997—1998 CYP3A4強抑制劑 半衰期長，與二氫吡啶類鈣拮抗劑合用可發生死亡、心源性休克、心肌梗死等嚴重不良反應。

西立伐他汀 1997—2001 CYP3A4和CYP2C8的底物 代謝性相互作用是不良反應增加的主要機制之一。合用吉非羅齊后，吉非羅齊及其葡糖醛酸苷代謝物可強烈抑制西立伐他汀經CYP2C8代謝，導致母體藥物血藥濃度和橫紋肌溶解癥的風險劇增。

2 代謝性藥物相互作用的機理與臨床效應

許多代謝途徑都可被聯用的藥物抑制或誘導。與代謝性DDIs相關的藥物代謝酶主要有CYP450酶系、黃嘌呤氧化酶等I相代謝酶和葡糖醛酰轉移酶等II相代謝酶。據目前的統計，臨床上90%以上的代謝性藥物相互作用都是由CYP450酶活性的改變引起的。從機制上來說，代謝性DDIs可分為酶抑制作用和酶誘導作用。

2.1 酶抑制引起的藥物相互作用：在抑制劑的作用下，酶的代謝活性降低，使得底物代謝變慢，血藥濃度上升，并開始在體內蓄積。大多數情況下，導致靶藥物藥理活性增強，甚至發生毒副作用。

當一個藥物僅僅只有一條代謝途徑時，在常規劑量下并用其他CYP450抑制劑就會使原藥的血藥濃度大幅度提高。如果該藥的治療指數狹窄，往往就會發生毒副作用。如美托洛爾僅由CYP2D6代謝，而帕羅西汀是CYP2D6的抑制劑，二者合用后，美托洛爾的血藥濃度明顯提高。一名服用帕羅西汀治療抑郁癥的患者在合用50mg/日的美托洛爾緩釋片后，發生心動過緩而被送入急救中心。

當一個藥物以前藥形式進入體內，需要經過代謝酶活化以后才能發生藥理活性。那么相應酶的抑制將會使活性代謝物的血藥濃度降低，療效降低。例如，氯吡格雷本身是一種沒有活性的前體藥物，需要在肝臟經CYP3A4轉化為有活性代謝物發揮抗血小板效應。當患者同時服用CYP3A4競爭性抑制劑阿托伐他汀時，氯吡格雷的抑制血小板聚集活性會顯著降低。

對于某些生物利用度低的藥物，與CYP450抑制劑合用能夠提高臨床療效。蛋白酶抑制劑利托拉韋是CYP3A4的強抑制劑，當與生物利用度低的洛匹拉韋合用時，能顯著提高后者的血藥濃度，達到更好的抗HIV感染療效。

2.2 酶誘導引起的藥物相互作用：誘導劑通過增加酶的合成量來提高CYP450的代謝活性，使底物代謝加快，原藥的血藥濃度降低。例如煙草煙霧中的多環芳烴PAH是肝臟中CYP1A2的誘導劑，咖啡因主要由CYP1A2代謝消除，研究發現，吸煙者體內咖啡因的消除率比正常提高56%以上[8]，同等給藥劑量下，吸煙者體內咖啡因的平均血藥濃度只有正常的一半。