藥物代謝機理及藥物相互作用研究(四)

CYP2D16 地昔帕明 硫利達嗪

CYP3A 布地奈德、丁螺環(huán)酮、依普利酮、依來曲普坦、非洛地平、氟替卡松、洛伐他汀、咪達唑侖、沙奎那韋、昔多芬、辛伐他汀、三唑侖、伐地那非 阿芬太尼、 阿司咪唑(a)、 西沙必利(a)、環(huán)孢霉素 A、 diergotamine、 麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司、他克莫司、特酚偽麻片(a)

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“雞尾酒”試驗（一次試驗中讓志愿者同時服用一系列CYP酶的底物）也可作為體外及體內(nèi)試驗的補充，用于評價一個藥物是否為抑制劑或誘導劑。

在確定試驗藥的代謝是否會被抑制或誘導時（如，作為底物），選擇的相互作用藥應該是試驗藥代謝途徑的重要誘導劑或抑制劑（表3）。如果一個藥物被CYP3A代謝，且在CYP3A抑制劑的作用下其血漿AUC能增加5倍或者更多倍，則此藥可認為是CYP3A的敏感底物（表4）。如果一個藥物通過CYP3A代謝，且濃度-反應曲線顯示合用CYP3A抑制劑時藥物濃度的增加可能會導致嚴重的安全性問題，則此藥可視為“治療窗較窄的CYP3A底物”（表4）。

若一個藥物由多態(tài)性酶代謝（如CYP2D6、CYP2C9、或者CYP2C19），則比較此藥在慢代謝者與快代謝者中的藥動學參數(shù)，即可說明藥物與這些酶的強抑制劑間的相互作用程度，而沒有必要再進行相互作用研究。然而當以上結(jié)果顯示藥物與強抑制劑間發(fā)生可能發(fā)生較嚴重的相互作用時，則有必要用較弱的抑制劑作進一步的研究。

有時候評價多種CYP抑制劑對藥物的影響十分必要。然而，如果用單一的抑制劑進行研究發(fā)現(xiàn)有安全性問題（如，禁忌癥），則沒有必要進行多抑制劑研究。

試驗的目的是盡可能發(fā)現(xiàn)潛在的藥物相互作用。因此，對相互作用藥物（作為抑制劑或誘導劑）， FDA建議使用最大劑量以及最短的給藥間隔。但有時候出于安全性考慮，底物的使用劑量宜小于臨床使用劑量。

底物及其活性代謝產(chǎn)物的藥動學參數(shù)如AUC、Cmax、Tmax、清除率、分布容積以及半衰期等可作為體內(nèi)DDIs試驗的終點指標。有時，藥效學指標的測定能夠補充體內(nèi)DDIs研究的其他信息。在對結(jié)果進行分析時，底物+合用藥測得的藥動學參數(shù)與底物測得的藥動學參數(shù)之比應在90%的置信區(qū)間內(nèi)。置信區(qū)間描述了二者的系統(tǒng)暴露量之比的分布，并可以估計相互作用產(chǎn)生的概率。不必要進行顯著性檢驗，因為系統(tǒng)暴露量的微小差別雖然可能具有統(tǒng)計學上的意義(P<0.05)，但沒有臨床意義。

4 結(jié)語

對于治療指數(shù)狹窄并且總代謝清除率由單一酶介導的藥物來說，代謝性藥物-藥物相互作用具有重要的臨床意義。有人將代謝性藥物-藥物相互作用稱作“雙刃劍”，它會導致毒副反應增加或者治療失敗，但某些情況下如果加以合理利用，又會對臨床治療產(chǎn)生積極的意義[16]。

近年來，制藥工業(yè)和管理部門已經(jīng)將藥物-藥物相互作用的研究從臨床試驗階段轉(zhuǎn)移至新藥開發(fā)的早期階段。合理的代謝性藥物-藥物相互作用研究設計不僅對于評價藥物的安全性和有效性具有重要意義，而且可以節(jié)約研究成本，避免不必要的資源浪費。