藥物代謝機理及藥物相互作用研究(三)

3.2.4 酶誘導能力的評價：目前的研究還未發現CYP2D6具有可誘導性。有關報道顯示CYP2D、CYP2B能與CYP3A協同誘導，而CYP3A幾乎對所有已知的協誘導物敏感。因此，如果要考察試驗藥對CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9，CYP2C19以及CYP3A是否有誘導作用，則在最初的體外誘導試驗中，可以只考察CYP1A2和CYP3A。如果體外試驗表明試驗藥不能誘導CYP3A的代謝，則試驗藥與經CYP2C/CYP2B和CYP3A代謝的合用藥之間的誘導性相互作用研究沒有必要進行。由CYP2B6引起的藥物相互作用尤為重要，合適的時候也需要進行體外評價。而其它CYP酶，包括CYP2A6和CYP2E1，在臨床中較少引起嚴重的藥物相互作用，但某些情況下也需要進行考察。

體外誘導試驗的模型一般推薦使用原代肝細胞。在評價藥物是否能誘導某一CYP酶時，需要陰性對照和陽性對照。陽性對照應為有效的誘導劑（即濃度<500μM時，能使催化活性增加2倍以上的誘導劑），可解釋來源于不同個體的肝細胞其酶活性是否存在差異。

根據下列公式計算，當試驗藥引起酶活性的改變與陽性對照相比40%時，可視為酶誘導劑。另外，也可選用EC50值（產生50%最大誘導作用時的有效藥物濃度）作為指標，比較不同藥物的誘導能力。

% 陽性對照= 

   此外，還有其他一些體外鑒定酶誘導作用的實驗方法，如：用Western免疫印跡法或免疫沉淀法來測定酶蛋白含量的變化，用RT-PCR在mRNA水平測定酶含量的變化，或者進行受體基因試驗。但是這些試驗只能提供支持性的資料，并不一定能體現酶活性。

3.3體內研究設計：體內藥物-藥物相互作用研究的設計思路，一般為比較相互作用藥物存在或不存在的情況下底物的濃度變化。

當試驗藥作為相互作用藥物（酶的誘導劑或抑制劑）來研究時，早期體內研究中底物可根據試驗藥所影響的P450酶系來選擇(表3)。如果早期研究結果顯示試驗藥能抑制或誘導代謝，則后期研究可采用具有代表性的有可能合用的其他藥物作為底物。如果在前期研究中，對于最敏感的底物（表4）結果為陰性，則可以得出結論，其它較不敏感的底物也不會影響其代謝。

表 3 體內試驗（口服給藥）常用的CYP酶底物、抑制劑以及誘導劑

CYP 底物 抑制劑 誘導劑

1A2 茶堿、咖啡因 氟伏沙明 比較吸煙者與非吸煙者 

2B6 依法韋侖 利福平

2C8 瑞格列奈、羅格列酮 吉非貝齊 利福平

2C9 華法林、甲苯磺丁脲 氟康唑、胺碘酮（比較PM與EM） 利福平

2C19 奧美拉唑、埃索拉唑、

蘭索拉唑、泮托拉唑 奧美拉唑、氟伏沙明、嗎氯貝胺（比較PM與EM） 利福平

2D6 地昔帕明、右美沙芬、

阿托西汀 帕羅西汀、奎尼丁、氟西汀（比較PM與EM） 無

2E1 氯唑沙宗 disulfirum 乙醇

3A4/3A5 咪達唑侖、丁螺環酮、

非洛地平、洛伐他汀、

依來曲普坦、昔多芬、

辛伐他汀、三唑侖 阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素 利福平、卡馬西平

注：最新表格見鏈接

表4  CYP的敏感底物及治療窗窄的底物

敏感底物 治療窗窄的底物

CYP1A2 度洛西汀、阿洛司瓊 茶堿、替扎尼定

CYP2C8 瑞格列奈 紫杉醇

CYP2C9 華法林、苯妥英

CYP2C19 奧美拉唑 S-美芬妥英