病毒與藥物的研究進(jìn)展(一)

一、摘要

    病毒是一類個體細(xì)微，結(jié)構(gòu)簡單，只含有一種核酸，依賴于宿主細(xì)胞以復(fù)制方式進(jìn)行繁殖的非細(xì)胞型微生物，也是一種獨(dú)特的傳染因子。對于病毒引起的感染性疾病目前臨床尚缺乏特效療法，為解決這一難題，不少人將目光投向我國傳統(tǒng)中草藥。相較于西藥，中藥具有許多得天獨(dú)厚的優(yōu)勢，諸如藥性溫和，毒性較低，價格低廉，材料豐富等。本文將針對中藥治療病毒中常見種類：流感病毒、乙型肝炎病毒、柯薩奇病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒展開討論。病毒以其特殊 的生物學(xué)特性和致病機(jī)理，致使養(yǎng)殖業(yè)遭受巨大損失，許多病毒性疾病至今仍缺少效果確切的防治方法。目前對病毒病的防治方法主要有疫苗防治、抗病毒的化學(xué)合成藥物及外源性細(xì)胞因子治療等。疫苗防治為最常用的方法，但病毒種屬多，血清型多，為疫苗的應(yīng)用帶來困難；抗病毒的西藥數(shù)量較少，臨床效果不理想。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，許多中藥有良好的抗病毒作用，且抗病毒譜廣、毒副作用小、無耐藥產(chǎn)生，大多數(shù)藥物還具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用。 

二、中藥抗病毒的機(jī)制

    中藥有效成分復(fù)雜，作用靶點(diǎn)多，抗病毒機(jī)制不盡相同，特別是復(fù)方制劑，其化學(xué)成分更加多元化，抗病毒作用往往是綜合作用的結(jié)果。中藥抗病毒的途徑可分直接抗病毒途徑和間接抗病毒途徑，部分中藥可以同時具有這兩種抗病毒途徑( 如黃芪中的黃芪多糖能直接阻斷病毒的核酸合成來殺滅病毒，也可促進(jìn)抗體的形成，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對病原體的吞噬作用，進(jìn)而殺滅病原體 ) 。 

    （一）直接抗病毒作用：阻止病毒對細(xì)胞的吸附和穿入，如中藥抗病毒活性成分中的黃酮類，多糖及其衍生物，三萜類化合物及其衍生物(如甘草甜素衍生物 ) 、生物堿及苷類等 ；抑制病毒的復(fù)制，中藥中的多酚類物質(zhì)，可以抑制流感病毒蛋白質(zhì)和RNA的合成，同時也可以抑制流感病毒的吸附作用 。 

    （二）間接抗病毒作用：由于病毒感染機(jī)體后，必須寄生在機(jī)體細(xì)胞中才能生存、繁殖，因而通過激發(fā)調(diào)動機(jī)體的免疫系統(tǒng)來增強(qiáng)機(jī)體免疫力，這一途徑尤為重要。促進(jìn)免疫器官發(fā)育，機(jī)體的免疫器官包括胸腺、腔上囊等中樞免疫器官和脾臟、淋巴結(jié)等外周免疫器官，它們的狀況直接影響機(jī)體的免疫力；增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬能力，例如氧化芍藥苷在體外能增強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞對乳液的吞噬；另外還具有增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫，增強(qiáng)機(jī)體的細(xì)胞免疫，誘生干擾素(IFN)和增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NKC)的活性的作用。

二、常見病毒種類及中藥抗病毒作用

    長久以來，由微生物感染引起的疾病曾一直困擾著人類，自1929年人類首次發(fā)現(xiàn)青霉素開始，越來越多的抗生素被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床疾病的治療，在人類歷史上發(fā)揮了重大作用。然而由于病毒結(jié)構(gòu)的特殊性，時至今日仍然缺乏特異性的抗病毒藥物。面對不斷涌現(xiàn)的威脅人類生命健康的新病毒種類，我們迫切地需要研制出療效肯定、具有針對性、安全風(fēng)險低的新型藥物。中藥在治療病毒感染性疾病方面具有獨(dú)特效果，近年在國際上也掀起了研究中藥制劑抗病毒的熱潮。本次針對目前常見病毒種類及中藥療效研究進(jìn)展進(jìn)行概述。

（一）流感病毒

    流行性感冒病毒共有三型，分別為甲（A）、乙（B）、丙（C），其中甲型流感病毒最容易發(fā)生變異，其宿主范圍很廣，是引起人類流感流行最重要的病原體。其引起臨床癥狀的主要機(jī)制是刺激單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子TNF-a、IL-6、MCP-1、CCL-5，造成免疫細(xì)胞聚集誘發(fā)炎性反應(yīng)。單味中藥中部分清熱解毒類藥物如金銀花、板藍(lán)根、連翹、黃芩、大青葉等可以直接抗擊流感病毒。中藥大青葉中含有多種有效成分，其中靛玉紅對Ｔ細(xì)胞的活化與增殖具有有效的抑制作用，并能夠阻止Ｔ細(xì)胞分泌更多的促炎趨化因子CCL5，避免更多炎性細(xì)胞侵入病變部位。靛玉紅-3－肟則可間接抑制RANTES的表達(dá)。4（3H）喹唑酮具有直接抗病毒作用，并且能調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能從而殺滅病毒。方建國等［１］的實(shí)驗結(jié)果顯示，對于流感病毒，中藥大青葉的有效單體雖不能阻止其吸附，對其也無直接滅活作用，但是對MDCK細(xì)胞（犬腎細(xì)胞）內(nèi)流感病毒的生物合成具有抑制作用。據(jù)黃楠“白及提取物小鼠體內(nèi)抗流感病毒藥效研究”［２］表明，白及提取物可以促進(jìn)小鼠體內(nèi)IL-2、INF-a、的分泌，進(jìn)而提高小鼠免疫力，減少小鼠肺組織病毒載量，達(dá)到抗流感病毒感染的效果。黃芩的主要有效成分是漢黃芩素和黃芩素，二者均屬于黃酮類化合物，對于流感病毒唾液酸酶的活性以及膜的融合和脫殼都具有抑制作用［３］。吳修華等［４］對黃芩素體內(nèi)抗甲型流感病毒的作用進(jìn)行了科學(xué)研究，研究表明，黃芩素高劑量組能夠在很大程度上提高模型小鼠的肺指數(shù)及存活率，并且模型小鼠的肺組織炎性變化也得到了明顯的改善，其作用與廣譜強(qiáng)效抗病毒藥物利巴韋林相仿。

    一些經(jīng)典中藥復(fù)方也具有良好的抗病毒效果，如清開靈、銀翹散、冰香散、雙黃連制劑、麻杏石甘湯等。銀翹散是中醫(yī)辛涼解表的經(jīng)典方劑，K o b a y a s h等人［５］經(jīng)實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，銀翹散不僅具有抗病毒作用，還能對感染流感病毒的小鼠起到保護(hù)作用，具體表現(xiàn)為提高小鼠存活率、減輕肺實(shí)變以及延長存活時間等。冰香散在最低無毒濃度下即可表現(xiàn)出預(yù)防和直接抑制體外流感病毒復(fù)制的作用［６］。在如今的中藥抗病毒制劑中，雙黃連制劑是較為著名的一種，能夠很好地保護(hù)由甲型H1N1流感病毒所引起的MDCK細(xì)胞損傷，其原因可能是雙黃連口服液藥物成分中的金銀花和連翹中含有咖啡酰類衍生物［７］。

（二）乙型肝炎病毒

    到目前為止乙型肝炎病毒仍然是嚴(yán)重威脅人類生命健康安全的全球性問題，目前對于乙型肝炎病毒缺乏特異性療法，臨床上主要應(yīng)用的干擾素以及核苷類藥物存在副作用大、應(yīng)答率低的缺點(diǎn)，因此亟需研發(fā)新型低毒性的抗ＨＢＶ藥物。目前發(fā)現(xiàn)的有效抗病毒單味中藥主要有黃芩、苦味葉下珠、賽菊寧黃質(zhì)、姜黃屬、綠茶多酚、刺槐、虎杖、紅背葉根等。賽菊寧黃質(zhì)為臺灣柳杉中提取的一種活性成分，一項研究表明［８］，賽菊寧黃質(zhì)能夠抑制肝癌細(xì)胞中乙型肝炎病毒的復(fù)制與表達(dá)，主要機(jī)制是抑制H B s A g核心啟動因子轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的形成。苦味葉下珠屬大戟科油柑屬，具有利水解毒、平肝清熱等功效。近年研究［９］表明苦味葉下珠可體外抑制乙型肝炎病毒的R N A轉(zhuǎn)錄，也能夠通過減少轉(zhuǎn)錄因子C／E B P與乙型肝炎病毒D N A的結(jié)合，特異性抑制H B V E n h I的活性。吳瑩等［１０］發(fā)現(xiàn)經(jīng)葉下珠提取物治療的乙型肝炎病毒感染伴急性肝炎的小鼠模型，其病毒的表達(dá)與復(fù)制受到明顯抑制，經(jīng)葉下珠處理過的H e p G 2細(xì)胞中的乙型肝炎病毒D N A釋放量也明顯減少。苦參中含有苦參堿和氧化苦參堿，能夠保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)和再生，實(shí)驗表明［１１］氧化苦參堿能抑制H B V的D N A復(fù)制。黃芪的主要活性成分包含黃芪總苷、黃芪多糖，能夠通過調(diào)節(jié)慢性乙型肝炎患者免疫功能發(fā)揮保肝作用。吳曉蔓等［１２］將等量黃芪藥液分別作用于健康受試者和慢性乙型肝炎患者的外周血單個核細(xì)胞，于4 8小時后收集上清液，結(jié)果顯示黃芪能明顯提高慢性乙型肝炎患者和健康受試者體內(nèi)的T h 1類細(xì)胞因子的表達(dá)水平，且慢性乙型肝炎患者T h 1類細(xì)胞因子上升水平顯著高于健康受試者組。表明黃芪能夠通過上調(diào)T h 1類細(xì)胞因子水平參與抗乙型肝炎病毒的效用。

（三）柯薩奇病毒

    柯薩奇病毒是一種經(jīng)消化道、呼吸道等多種途徑傳播的腸道病毒，分為Ａ組與Ｂ組。目前急性心肌炎的主要病毒性病原體已被證實(shí)為Ｂ組３型柯薩奇病毒，但是國內(nèi)外尚未研制出抗C B V 3的有效藥物。雷湘等［１３］將苦參堿、姜黃素與大黃素配伍作用于小鼠C B V 3病毒感染模型，通過與空白對照組以及阿昔洛韋對照組進(jìn)行對照，實(shí)驗結(jié)果顯示，治療組小鼠后肢麻痹和耳廓缺血等癥狀有了明顯減輕，死亡時間明顯延遲，死亡率下降，平均生存天數(shù)延長。該研究表明提取物苦參堿、姜黃素與大黃素配伍后能夠通過抑制C B V 3在小鼠臟器內(nèi)增殖而產(chǎn)生較好的治療效果。

    劉迎宣等［１４］的研究表明，兒童病毒性心肌炎的機(jī)制之一是患兒體內(nèi)T h 1／T h 2平衡被打破，向T h 2方向傾斜。而中藥黃芪顆粒有助于調(diào)節(jié)人體免疫平衡，使T h 1／T h 2平衡恢復(fù)，從而減輕免疫反應(yīng)對心肌的損傷。宋曉東等［１５］的病毒繁殖抑制實(shí)驗驗證了黃芪甲苷和紅景天苷具有抑制柯薩奇Ｂ組病毒增殖的作用。衛(wèi)文峰等［１６］通過對C V B 3造模小鼠心肌組織病理變化的研究，發(fā)現(xiàn)柴胡對早期感染病毒的小鼠心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，但目前尚不清楚具體作用機(jī)制。曹紅子等［１７］研究了草蓯蓉提取物對感染B組3型柯薩奇病毒的大鼠心肌細(xì)胞的抗氧化作用，發(fā)現(xiàn)草蓯蓉提取物能夠有效提高超氧化物歧化酶活性，使感染C V B 3的乳鼠心肌細(xì)胞具有良好的抗氧化效果。草蓯蓉還能降低感染C V B 3的心肌細(xì)胞釋放乳酸脫氫酶和天冬氨酸的活性，從而起到抗病毒的作用，并能保護(hù)心肌細(xì)胞。

（四）呼吸道合胞病毒