病毒與藥物的研究進(jìn)展(二)

    呼吸道合胞病毒是一種副黏液科R N A病毒，可經(jīng)飛沫傳播和密切接觸傳播，常感染新生兒和六個(gè)月以?xún)?nèi)的嬰兒，引起急性下呼吸道感染，也是引起醫(yī)院內(nèi)感染的重要原因。目前臨床應(yīng)用的唯一抗呼吸道合胞病毒的藥物利巴韋林是一種核苷類(lèi)廣譜抗病毒藥物，且該藥物通常僅應(yīng)用于重癥患兒。諸多藥理實(shí)驗(yàn)表明，目前上市的五虎湯、穿琥寧注射液、柴胡注射液、連翹莪術(shù)油葡萄糖注射液、雙黃連、炎康顆粒和肺炎喘嗽液等對(duì)于呼吸道合胞病毒的復(fù)制具有明顯的抑制作用，魚(yú)腥草注射液對(duì)呼吸道合胞病毒則具有較強(qiáng)的滅活作用。實(shí)踐已經(jīng)證明這些中藥在治療小兒性肺炎中有一定的療效，能提高治愈率。方學(xué)平等［１８］采用細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)測(cè)定半邊蓮對(duì)細(xì)胞的毒性作用和抑制呼吸道合胞病毒的作用，結(jié)果表明半邊蓮對(duì)于呼吸道合胞病毒具有明顯的抑制作用和直接滅活作用。敗醬草主要指敗醬科多年生草本植物的帶根全草，相關(guān)研究［１９］表明敗醬草能顯著抑制呼吸道合胞病毒活性，且其抗病毒指數(shù)和安全系數(shù)明顯優(yōu)于臨床常用藥利巴韋林。銀翹散是由連翹、金銀花、苦桔梗等中藥組成的復(fù)方。其各組分之間能夠起到協(xié)同抑制呼吸道合胞病毒感染的作用，并降低體內(nèi)炎癥反應(yīng)，經(jīng)評(píng)估后發(fā)現(xiàn)銀翹散對(duì)于小鼠呼吸道病變改善情況與利巴韋林相當(dāng)。

（五）腺病毒

    腺病毒是一種無(wú)包膜雙鏈D N A病毒，主要經(jīng)呼吸道途徑或接觸傳播，對(duì)消化道、呼吸道等多種器官都可致病，尤以腺病毒肺炎最為常見(jiàn)。臨床尚缺乏針對(duì)腺病毒的特效藥，實(shí)驗(yàn)證明許多中藥對(duì)機(jī)體有抗病毒和調(diào)節(jié)免疫功能的作用，可見(jiàn)中藥在治療腺病毒感染方面具有廣闊的應(yīng)用前景。魏曉露［２０］通過(guò)廣藿香油體外抗腺病毒篩選出敏感病毒株并研究其作用方式，結(jié)果表明廣藿香油具有體外抗腺病毒的作用，其單體成分廣藿香醇與廣藿香酮也具有抗病毒作用，以廣藿香醇在抑制腺病毒方面作用最為顯著。紫草素是一種主要存在于紫草干燥根部的萘醌類(lèi)化合物，因其能抑制病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制而起到抗腺病毒的作用。黃芪甲苷是自黃芪中提取的高純度藥物，具有提高機(jī)體免疫力和抗病毒等作用。曲麗欣［２１］等采用噻唑藍(lán)法、細(xì)胞病變效應(yīng)法等方法研究黃芪甲苷的抗3型腺病毒作用。結(jié)果顯示，細(xì)胞病變效應(yīng)法組中黃芪甲苷組只有少部分細(xì)胞發(fā)生病變，并且其病變程度隨著藥物濃度的增加而降低；噻唑藍(lán)法組黃芪甲苷對(duì)細(xì)胞的毒性作用隨著藥物濃度的減小而降低，細(xì)胞的存活率則逐漸上升。此外松針油、肉桂醛、穿心蓮內(nèi)酯磺化物、甘草提取物等也具有不同程度抗腺病毒的作用。

三、中藥抗病毒研究進(jìn)展 

    吉林易世紅、王放［22］等為明確雙黃連粉針劑抗病毒作用譜及體外抗病毒作用機(jī)理。采用組織細(xì)胞培養(yǎng)法、染料攝人法檢測(cè)雙黃連粉針劑對(duì)各種病毒的作用；通過(guò)改變給藥時(shí)間、途徑，研究雙黃連粉針劑抗病毒作用環(huán)節(jié)。得到的結(jié)果是：雙黃連粉針劑具有明顯抗流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒Ⅲ型 、單純皰疹病毒I、Ⅱ型、柯薩奇病毒B3、柯薩奇病毒B4 、柯薩奇病毒A16 、新型腸道病毒71型的作用，對(duì)脊髓灰質(zhì)炎病毒Ⅲ型、埃可病毒6型、麻疹病毒、水泡性口炎病毒有一定的抑制作用 ，與魚(yú)腥草針劑相比，其抗病毒效果顯著。結(jié)論 ：雙黃連粉針劑是一種較廣譜的抗病毒針劑，抗病毒作用廣泛。在抗病毒機(jī)制方面，雙黃連作用是多途徑的，不僅有直接滅活病毒的作用，而且對(duì)吸附于細(xì)胞表面和進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的病毒都有抑制作用 。

    吉林大學(xué)褚秀玲［23］，研究進(jìn)行分子修飾前后人參皂苷對(duì)抗馬立克氏病毒的作用及其機(jī)制。人參皂苷是中藥人參的主要活性成分之一。對(duì)藥物分子的化學(xué)改造和修飾是研制新藥與改變藥效的主要途徑之一。以馬立克氏病毒為模型 ，通過(guò)體內(nèi)、外抗病毒實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)比較了分子修飾前后的人參皂苷抗馬立克氏病毒的作用及效果。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，藥物在高濃度時(shí)，表現(xiàn)為細(xì)胞毒性效應(yīng)，抑制c E F細(xì)胞的生長(zhǎng)；中、低濃度時(shí)促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng) 。人參皂苷衍生物～7具有更好的抗病毒效果，其感染阻斷、增殖抑制和直接殺滅三種途徑抗MDV 的半數(shù)抑制濃度IC一( 50 )分別是20．83 g／mL 、61．98 g／mL 和125．43 g／mL ，選擇指數(shù)s1分別是13．47 、4．61和2．28。人參皂苷及其衍生物一7對(duì)MDV具有直接的破壞作用，并可以減輕MDV對(duì)CEF的損傷程度，降低單位視野中的病毒粒子數(shù)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，衍生物一7能夠顯著降低實(shí)驗(yàn)雞的發(fā)病率和死亡率，減少實(shí)驗(yàn)雞臟器腫瘤陽(yáng)性率，與病毒對(duì)照組相比差異顯著( p<0.05 )；并且可以改善免疫器官的形態(tài)，降低病毒抗原在組織中的表達(dá) ，促進(jìn)免疫器官發(fā)揮抗病毒作用。

    西南民族大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院段亮亮［24］等以中藥百花蛇舌草、金銀花等清熱解毒藥為主藥，輔以黃芪、甘草等補(bǔ)氣藥組成中藥復(fù)方，以水萃取濃縮制備中藥復(fù)方流浸膏。以雞新城疫病毒( NDV )為模式病毒，在雞胚水平上以雞胚平均死亡時(shí)間( MDT )和雞胚尿囊液血凝價(jià)作為檢測(cè)指標(biāo)。結(jié)果表明，中藥復(fù)方流浸膏與NDV感作和不感作均對(duì)NDV有明顯的抑制作用，延長(zhǎng)雞胚死亡時(shí)間，降低血凝價(jià)，為臨床用藥提供了試驗(yàn)依據(jù)。廣州中醫(yī)藥大學(xué)熱帶醫(yī)學(xué)研究所楊子峰 、黃碧松等以MDCK細(xì)胞及小鼠流感肺炎為模型，觀察不同濃度銀翹散煎劑對(duì)流感病毒導(dǎo)致細(xì)胞病變的抑制作用和改善小鼠肺炎嚴(yán)重程度的情況，評(píng)價(jià)古方銀翹散對(duì)甲1型流感病毒的抑制作用 。通過(guò)接種甲1型流感病毒于MDCK 細(xì)胞，觀察銀翹散體外抗流感病毒作用；以甲1型病毒滴鼻感染小鼠，觀察對(duì)肺指數(shù)、病毒致小鼠死亡率等的影響。結(jié)論：銀翹散可改善流感病毒引起的小鼠肺炎癥狀，延長(zhǎng)生命率，對(duì)甲1型流感病毒感染小鼠有死亡保護(hù)作用，對(duì)病毒性感冒顯示了較好的療效。

    以上研究說(shuō)明中藥治療病毒感染性疾病，不是僅單純著眼于直接的抗病毒作用，而是重視病毒、機(jī)體、中藥三者的關(guān)系；不僅直接殺滅病毒，阻止病毒的吸附、穿入、復(fù)制、轉(zhuǎn)染，更重要的是還能增強(qiáng)機(jī)體免疫力 ，激發(fā)調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫防御系統(tǒng)發(fā)揮抗病毒作用。多途徑、多環(huán)節(jié)，并能改善病毒所致機(jī)體的不良反應(yīng)和癥狀，這正是中藥抗病毒所具有的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

三、小結(jié)與展望

    目前對(duì)于中藥抗病毒的研究已經(jīng)有了很大的進(jìn)展，現(xiàn)如今已經(jīng)證實(shí)了很多中藥具有一定程度的抗病毒作用，但大多數(shù)仍然局限在體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的層面。中藥和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)是我國(guó)的瑰寶，中藥治療病毒感染性疾病也已有了數(shù)千年的經(jīng)驗(yàn)，值得我們進(jìn)一步的探索，從而挖掘出更多有效對(duì)抗病毒的臨床藥物。

四、參考文獻(xiàn)

[1]方建國(guó)，施春陽(yáng)，湯　杰，等．大青葉抗內(nèi)毒素活性部位篩選［J］．中草藥，2004（01）：64-66．

[2]黃楠，張兵，馮燕，等．以及提取物小鼠體內(nèi)抗流感病毒藥效研究［J］．浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2 0 1 9，4 3（0 8）：7 3 4-7 4 2．

[3]梁怡平，鐘秀會(huì)．中藥抗流感病毒的機(jī)理與應(yīng)用前景［Ｊ］．今日畜牧獸醫(yī)，2 0 1 4（0 1）：1 3-1 5．

[4]吳修華，劉妮，楊麗，等．黃芩素體內(nèi)抗甲型流感病毒作用的研究［Ｊ］．廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2 0 0 9，2 9（0 2）：1 5 7-1 5 9，2 0 0．

[5]徐培平，趙窻，劉妮，等．中藥體外防治甲型Ｈ１Ｎ１流感病毒實(shí)驗(yàn)研究［Ｊ］．實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2 0 1 2，1 9（0 8）：1 1 2 1－1 1 2 4．

[6]劉廷，王海丹，狄留慶，等．基于甲型H1N1流感病毒致MDCK細(xì)胞損傷保護(hù)作用的雙黃連組方H P L C特征圖譜譜效關(guān)系研究［J］．中國(guó)中藥雜志，2 0 1 5，4 0（2 1）：4 1 9 4－4 1 9 9．

[7]王宇明，程林．中藥抗乙型肝炎病毒／丙型肝炎病毒研究新進(jìn)展［Ｊ］．臨床肝膽病雜志，2012，28（11）：872－876．

[8]吳瑩，雷宇，王媛媛，等．葉下珠提取物對(duì)急性乙型肝炎小鼠乙型肝炎病毒復(fù)制及其抗原表達(dá)的影響［J］．中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2014，21（12）：51－54．

[9]任衍菊，張玉萍，金敏，等．氧化苦參堿體外抗乙型肝炎病毒作用［Ｊ］．中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18（14）：175－179．

[10]吳曉蔓，袁文聲．黃芪抗乙型肝炎病毒的體外實(shí)驗(yàn)研究［J］．廣東醫(yī)學(xué)，2008（01）：37－38．

[11]雷湘，陳科力，楊占秋，等．大黃素配伍對(duì)柯薩奇病毒Ｂ３感染小鼠的病毒抑制作用研究［J］．中藥藥理與臨床，2019，35（01）：121－126．

[12]劉迎宣，李子楠．中藥黃芪顆粒對(duì)兒童急性柯薩奇病毒感染導(dǎo)致病毒性心肌炎免疫調(diào)節(jié)的研究［J］．現(xiàn)代中醫(yī)藥，2017，37（03）：17－18，21．

[13]宋曉東，劉哲，陳敬洲，等．體外篩選具有抗柯薩奇病毒作用的中藥提取物［J］．中國(guó)藥物與臨床，2010，10（09）：974－976．

[14]衛(wèi)文峰，張國(guó)成，許東亮，等．柴胡黃芩炙甘草對(duì)小鼠ＣＶＢ３心肌炎治療作用的研究［J］．中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2003（03）：223－225．

[15]曹紅子，玄延花，張成鎬，等．草蓯蓉提取物抗柯薩奇Ｂ３病毒的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中國(guó)中醫(yī)藥科技，2002（02）：106－107．

[16]衛(wèi)文峰，張國(guó)成，許東亮，等．柴胡黃芩炙甘草對(duì)小鼠CVB3心肌炎治療作用的研究［J］．中國(guó)當(dāng)代兒科雜志，2003（03）：223－225．

[17]曹紅子，玄延花，張成鎬，等．草蓯蓉提取物抗柯薩奇B3病毒的實(shí)驗(yàn)研究［J］．中國(guó)中醫(yī)藥科技，2002（02）：106－107．

[18]方學(xué)平．抗呼吸道合胞病毒中藥及有效部位的篩選［D］．中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院，2005．

[19]李珊珊，李洪源，樸英愛(ài)．?dāng)♂u草抗病毒有效部位體外抑制呼吸道合胞病毒作用研究［Ｊ］．哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2004（02）：209．

[20]魏曉露．廣藿香油抗病毒的物質(zhì)基礎(chǔ)研究［D］．成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2013．

[21]曲麗欣，張　哲，董　妥，等．中藥抗腺病毒作用的研究進(jìn)展［Ｊ］．中華中醫(yī)藥雜志，2019,34（073143）：-3146

[22]易世紅、王放，雙黃連粉針劑抗病毒作用譜及體外抗病毒作用機(jī)理的研究，中國(guó)病理生理雜志，暨南大學(xué)出版社，1000-4718

[23]褚秀玲，分子修飾前后人參皂苷對(duì)抗馬立克氏病毒的作用及其機(jī)制的研究，吉林大學(xué)出版社，中獸醫(yī)學(xué)

[24]段亮亮，古方銀翹散對(duì)甲1型流感病毒的抑制作用的研究，成都，西南民族大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，中國(guó)畜牧醫(yī)學(xué)