頭孢菌素類抗生素藥物及其中間體的表征結構和合成相關研究(一)

頭孢菌素類抗生素藥物及其中間體的表征結構和合成相關研究

摘要：

本文對頭孢菌藥物市場狀況進行了調查及分析，以及其每一代頭孢菌素的發展情況，同時綜述了一些新型頭孢藥物及其中間體的合成路線。針對第三代在對革蘭陽性菌的能效不足構思并設計了第四代頭孢菌素的合成路線以及思路。根據C-3位及7位上的控制變量以及合成方式上進行了設計。并簡單的介紹了已上市的第五代頭孢菌素類抗生素。

一文獻綜述

1.1頭孢菌類簡述及市場

頭孢，即頭孢菌素類（Cephalosporins)是以冠頭孢菌培養得到的天然頭孢菌素C經一系列工藝流程而得到的一類抗生素。市面上常見的約三十余種。并根據年代及抗藥性劃分為一至五代。

第一代 頭孢噻吩鈉、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉啶、頭孢硫脒、頭孢克羅、頭孢噻啶、頭孢來星、頭孢乙腈、頭孢匹林、頭孢替唑

第二代 頭孢呋辛鈉、頭孢呋辛酯、頭孢孟多、頭孢克洛、頭孢替安、頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢丙烯、頭孢尼西、頭孢雷特

第三代 頭孢噻肟鈉、頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢匹胺、頭孢替坦、頭孢克肟、頭孢泊肟酯、頭孢他美酯、頭孢地秦、頭孢噻騰、頭孢地尼、頭孢特侖、頭孢拉奈、拉氧頭孢、頭孢布烯、頭孢米諾、頭孢羅齊

第四代 頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢唑喃

第五代 頭孢洛林酯，頭孢托羅

在全球范圍內，抗生素的市場年均增長率約為8%，但由于抗藥性的存在，在使用抗生素時世界各國都十分謹慎，但每年世界各國抗生素用量仍只增不減。在國內市場上，抗感染類藥物在整個藥物市場的也常年穩居第一位，并且其中頭孢菌類抗生素占整體抗生素類藥物超過60%的市場份額，記不完全統計僅國內頭孢菌類2018年全年銷售額達2000億人民幣。自1964年第一代頭孢上市以來，迄今頭孢類抗生素已發展至第五代，在售約100余種。其中第三代目前仍占據著主要的市場地位。

1.2頭孢菌素類抗生素發展史

1945年，G Brotzu從撒丁海岸陰溝處分離得到一株頭孢子菌，發現其培養液具有獨特抗菌活性，并對金黃色葡萄球菌的β-內酰胺酶穩定。1955年Newton和Abraham分離到頭孢菌素C，1961年二人又闡明了其結構，發現其母核為β-內酰胺環并雙氫噻嗪環，不同于青霉素的β-內酰胺環并四氫噻唑環，具有極大的結構修飾潛力。為此，人們開始了對頭孢菌素的研究，并于1962年，研制出第一個臨床應用的頭孢菌素——頭孢噻吩。1963年報道了青霉素向頭孢菌素的轉化反應，從而使得廉價青霉素制取頭孢菌素成為可能。

1966年Woodward等完成了頭孢菌素C的全合成，為頭孢菌素主核的研究奠定了基礎。之后Glanxo公司從低活性頭孢菌素C經過化學裂解得到而7-氨基頭孢烷酸這一頭孢菌素的中間體，從此半合成頭孢菌素的研究工作開始活躍并發展至今。