頭孢菌素類抗生素藥物及其中間體的表征結構和合成相關研究(二)

1.3各代頭孢菌類的優缺點

每種頭孢菌都有各自的抗菌特點。

第一代頭孢菌素在抗菌性能上對β－溶血性球菌和其他鏈球菌等效果頗佳；但是對革蘭陰性菌的β-內酰胺酶的抵抗力較弱，且對枸櫞酸桿菌、沙雷桿菌、吲哚陽性變形桿菌、擬桿菌、糞鏈球菌（頭孢硫脒除外）等微生物無效。

第二代頭孢菌在對革蘭陽性菌的抗菌效能上與第一代相仿，但在對其陰性菌的作用較強，其主要表現在抗酶性強，抗菌譜廣上，第二代在第一代的基礎上，對部分吲哚陽性變形桿菌、部分枸櫞酸桿菌、部分腸稈菌屬等微生物均有抗菌作用。但第二代在對沙雷桿菌、糞鏈球菌等微生物無效。

第三代頭孢菌素對陽性革蘭菌的抗菌效能較差，但對陰性革蘭菌的抗菌效能在第二代的基礎上更強，第三代在第二的基礎上更進一步的擴大了抗菌譜，在對銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動桿菌、消化球菌、以及部分脆弱擬桿菌都具有一定效果。但對于糞鏈球菌、難辨梭狀芽胞桿菌等無效。

第四代頭孢菌素不僅具有第三代的抗菌性能，在此基礎上對葡萄球菌也有一定的抗菌作用，并且相較前三代根本性的解決了對腎的毒性效用問題。

第五代是近幾年發現的新品種如頭孢托羅，其在抗菌譜，活性，穩定性等諸多方面均優于前四代，且對導致嚴重感染的MASA以及厭氧均有很高的作用能效，除已上市的兩種第五代頭孢菌素外，CXA-101和CXA-201仍然處于臨床試驗剪短。

綜上所述，第一代頭孢菌素對革蘭陽性菌包括耐青霉素G金葡菌較第二、第三代強；對各種β-內酰胺酶的穩定性遠較第二、第三及第四代差；第二代頭孢菌素對革蘭陰性菌和多數腸桿菌屬細菌同具相當活性；對各種β-內酰胺酶較穩定；對第三代耐藥的雷極變形桿菌和普魯威登菌均相當敏感；但對綠膿桿菌等無效；第三代頭孢菌對革蘭陰性菌和多數腸桿菌屬細菌相交第二代更具活性，對糞鏈球菌、難辨梭狀芽胞桿菌等無效；第四代對葡萄球菌具相當活性，在對革蘭陽性菌的抗菌活性上優于第四代劣于第一代；第五代從諸多抗菌性能上均優于前四代，且對前四代不具有抗菌活性的MASA有較高抗菌活性。

1.4頭孢菌素的研發現狀與發展趨勢

頭孢菌類抗生素具有抗菌譜廣、抗菌活性強、耐酸、耐堿、低至敏等特點。其殺菌機理是抑制細胞壁在合成過程中的粘肽轉肽酶反應，從而導致細胞死亡。

目前，臨床已應用的第三代頭孢菌素在對革蘭陽性菌的抗菌效能較差，且第四代第五代菌素雖然有所提高，但相較第一二代仍然有需提高，且均為注射用頭孢菌素。隨著第二、三代頭孢菌素大量投入市場應用導致了新的耐藥菌株的出現，例如甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(methicilin resistant Stephyltcoccus aureus,MRSA),它對許多抗生素產生了耐藥性，使人類的生命安全受到了一定的威脅。因此近幾年對頭孢菌素的研究主要有以下兩個方向:

一、提高對革蘭陽性菌、綠膿桿菌等一些耐藥菌的抗菌能效，并嘗試尋找新型頭孢菌素。

二、繼續研發能效更強的口服頭孢菌素。口服頭孢菌素在價格、使用的便利程度、利于患者使用治療等方面有著良好的效應。且在抗菌譜和抗菌活性上有一定優勢，需要濃度也較高。因此口服類頭孢菌素在全世界得到廣泛的應用及重視。

1.5關于藥物中間體

藥物中間體一般都是高附加值精細化工的產品，也是企業為了追尋經濟上的突破口的主要研究方向，其良好的經濟效益、持久的市場生命力使整個藥物生產商趨之若鶩。有專家認為，藥物中間體不像藥物一樣受到諸多進口限制，是一個非常需要加大研發開發力度的領域，國內外市場對中間體的需求也逐年增長，因而對中間體的研究大有可為，但同時也要選擇附加值高、市場緊缺的中間體。近年來藥物中間體的合成研究生產已然成為國內醫藥化工獲取高附加值和經濟效益的一個主要手段。

二、部分第四代頭孢菌素中間體結構及其合成

2.1 頭孢咪唑鈉及其中間體的合成

頭孢咪唑鈉呈白色或微黃，為粉末狀，有特殊氣味，微苦，易溶于水，不溶于乙醇、丙酮、乙醚。1987年在日本上市，主要用于治療肺炎球菌、大腸桿菌等。合成路線如下圖：

其中重要中間體C：5，10-二氧-5H，10H-二咪唑[1，5 -α：1’，5’ -α]吡嗪-1，6-二碳酰二氯的合成步驟如下：

2.2頭孢匹羅及其中間體的合成

頭孢匹羅抗的優點為菌譜較廣，對葡萄球菌、部分耐青霉菌（肺炎球菌等）均有作用能效。對很多耐抗生素的病菌均有良好的作用效果。臨床主要用于嚴重的呼吸道、尿道感染等。其合成路線如下：

其中重要中間體氨噻肟酸(C6H7N3O3S),呈白色或微黃結晶粉末，其合成方法之一如下：

此種方法以易得的乙酰乙酸乙酯為原料，采用一鍋煮的方式，在統一容器內完成溴化、肟化、環化、醚化反應，合成氨噻肟酸乙酯，脫水得氨噻肟酸。

1.3頭孢替安及其中間體的合成

頭孢替安，1981年日本上市，呈白色或淡黃色結晶粉末，略臭，對革蘭陰性菌有較強的作用能效。臨床多用于尿路感染，外傷感染，呼吸道感染，也可用于敗血癥。其合成路線如下：

其中重要中間體A：1-[2-（N,N-二甲氨）乙基]-5-裗基-1H-四氮唑是先由制得的2-氯乙胺鹽酸經取代，加成，酯化，最后用疊氮鈉為1，3-偶極體通過一個類似1，3-偶極環加成反應制得。其合成路線如下：

三，第四代頭孢的合成及相關研究

3.1第四代頭孢結構及特點

第四代頭孢菌素在其母核的C-3位應入了季銨鹽基團，這種例子結構可以更快的穿透革蘭陰性菌外膜，相較第三代其穿透速度快了5-7倍。第四代頭孢菌素在對β-內酰胺酶有了更好的穩定性，AmpC是致使細菌產生耐藥性的主要原因之一，而第四代頭孢菌素對AmpC基因介導的β-內酰胺酶也有很好的穩定性，因此在格蘭陰性菌對第三代頭孢菌耐藥時即可使用第四代頭孢菌素。

3.2第四代頭孢菌素的合成

第四代頭孢菌素的合寵是對頭孢母核的C-7位引入（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞胺基乙酰基側鏈，在C-3位引入季銨基團。其合成方法就目前主要分兩種：

一，對原料的4，7位進行保護后，在3位接季銨基團，然后脫保，再在C-7位連上氨基保護的（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞胺基乙酰基側鏈，最后成鹽。如下圖：

二，對原料的4位保護后先在7位引入氨基保護的（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亞胺基乙酰基側鏈再在3位接上季銨基團，然后脫保成鹽。如下圖所示

3.3第四代頭孢菌存在的問題

第四代頭孢菌素存在較大的缺點是其目前為止均為注射型，在成本和治療便捷程度上均有著很多不便因素。相較第三代在對革蘭陽性菌的不足上得到了一定的進步，，但對于部分革蘭陽性菌的作用能效上仍然比不上第一代頭孢菌，且對部分耐藥菌仍然無效或效果不理想。

3.4第四代頭孢菌速合成路線設計

3.4.1設計思路

通過對頭孢母核的C-3位修飾是獲得第四代頭孢菌素的主要方式，現有的第四代大多數通過對C-3位和7位進行修飾的產品。在針對母核C-3和7位氨基上的修飾上進行合成設計，使其能獲得更強的抗菌活性及穩定性。因此本文設計了C-3位含季銨鹽結構的頭孢菌類化合物，根據7位側鏈的不同設計了如下兩類頭孢菌類化合物：

其中間體結構如下圖：

3.4.2所設計的頭孢菌類化合物及其中間體的合成

3.4.2.1取代的2，3- 環戊烯并吡啶類化合物合成

兩類取代的2，3- 環戊烯并吡啶類化合物的合成均以已二酸二甲酯為原料，經過環合、加成、脫羧，在RaneyNi催化下加氫環合反應及Pd/c催化下的脫氫反應等步驟。但在兩類化合物的取代基的引入上有所不同。一是通過2-取代的丙烯腈引入取代基，二是在環合反應后直接在5元環上通過親核取代反應引入取代基。

3.4.2.2所設計第一類的頭孢菌類化合物的合成

由于該化物的7位側鏈是苯乙酰基，因此使用GCLE為原料。合成采用先活化C-3位的方式，然后進行親核取代反應引入側鏈，最后在苯酚作用下進行脫羧。

3.4.2.3所設計的第二類頭孢菌類化合物的合成

該方法以7-ACA為原料，先與AE活性酯作用，引入7位側臉后利用三甲基碘硅烷對羧基及氨基進行保護，同時活化C-3位引入季銨鹽基團。

三、第五代頭孢菌素的簡述及結構

4.1第五代頭孢菌素

第五代頭孢菌素具有抗拒譜廣，活性強，對酶有較高的穩定性，且不容易引發菌類的耐藥性，尤其對MRSA,VRSA等具有較好作用能效，臨床多用于皮膚及軟組織感染治療。

目前第五代頭孢菌素僅有個別品種在部分地區上市銷售，藥物補給途徑存在一定局限性，但在國內，頭孢菌素類抗生素的市場容量十分龐大，為第五代頭孢菌素的研究與發現提供了空間和機會，再耐藥菌耐藥性日益漸強的今天，研發第五代頭孢成為了解決這一問題的一大途徑，也為藥企帶來了新的機遇與經濟效益途徑。

4.2頭孢吡普

頭孢吡普即頭孢托羅，為近年發現的新型注射用頭孢菌素類抗生素，水溶性弱。其C-3位吡咯酮甲叉基側鏈對PBP2a具有非常強烈的作用能效，形成多位點結合穩定的復合物，因此對革蘭陽性菌也有十分強的抗菌活性，頭孢托羅是第一個對MRSA和VRSA都具有抗菌能效的頭孢菌素類抗生素。在2011年的臨床分離株的研究表明，其對革蘭陰性菌的抗菌活性也均優于頭孢洛林。其結構如下圖：

4.3頭孢洛林

頭孢洛林是頭孢唑蘭的衍生物，由于起水溶性差，研究人員研發了其前藥頭孢洛林酯。頭孢洛林酯經靜脈注射后，在體內可以迅速轉化為頭孢洛林，半衰期約3h，頭孢洛林與頭孢洛林酯的作用機制同β-內酰胺類抗生素想通，能與PBP2a快速高效的結合從而形成抑制性酰基酶中間體。

頭孢洛林是對革蘭菌屬均有良好抗菌活性的一類藥物，與此同時對MASA,VRSA等耐藥性強的菌類亦有良好的抗菌活性。其結構如下：

結語：頭孢菌素類藥物的需求每年都呈上升趨勢，因此用于合成它的各種中間體的研究生產也隨之而然的更加重要。本文主要根據第三、四代頭孢菌素的特點及優缺點，設計了針對C-3位含有季銨鹽結構的第四代頭孢菌素類化合物的相關和合成研究。該一系列合成步驟所產生的的污染小，產率較高，產品后處理簡單。其中以GCLE為原料，經過碘取代反應在用4,4’-聯吡啶為親核試劑的親核取代反應，再經過脫羧處理后得到產品化合物，其總收率相較較高。

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