口服降糖藥的研究進展(一)

口服降糖藥的研究進展

摘　要：目的：對口服降糖藥的研究概括進行介紹。 方法：分別介紹磺酰脲類、雙胍類、A- 葡萄糖苷酶抑制劑類、胰島素增敏劑類和苯甲酸衍生物類口服降糖臨床應用, 適應癥和不良反應和新藥發進展情況, 為臨床合理選擇用藥提供參考。

關鍵詞：口服降糖藥；2型糖尿病；適應證；不良反應

0引言

  過去的40年中已開發出上百種治療高血糖的藥物應用于臨床, 特別是近年來降糖藥的開發和臨床應用取得較大展, 這些品種主要由口服降糖藥和胰島素類藥兩大類組成。對I 型糖尿病至始至終都使用胰島素類藥結合飲食控制和運動治療; 對II 型糖尿病臨床常用的口服降糖藥主要有磺酰脲類、雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑和苯甲酸衍生物類五類。這些產品的作用機制不同, 降低血糖的效果和特點也不同。

1磺脲類胰島素促泌藥

1.1作用機制及藥理作用

  磺脲類胰島素促泌藥是強有力的經典胰島素促泌劑，通過與胰島β細胞膜上磺酰脲類受體結合，從而促使胰島素分泌，故降糖作用有賴于尚存在相當數量有功能的胰島β細胞。長期服用磺酰脲類，會出現胰島素下降到藥前水平，但降糖作用仍存在，這種現象可能與其增加靶細胞膜上胰島素受體的數目和親和力，從而增加了周圍組織對胰島素的敏感性和胰島素作用有關。

1.2常用藥物及特點

  磺脲類胰島素促泌藥種類繁多，應用時間最長，第一代有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲，因用藥劑量大和不良反應多而很少使用;第二代有格列本脲（優降糖）、格列吡嗪（美吡達、瑞易寧）、格列齊特（達美康）、格列喹酮（糖適平）等，與第一代相比，其作用強，耐受性好;第三代格列美脲（亞莫利）是一種新型口服降糖藥，其刺激胰島素分泌作用受血糖調解，高血糖時刺激胰島素分泌作用增加，低血糖時作用降低，因此發生低血糖危險性比格列本脲低。使用格列美脲治療后，患者體質量下降，與傳統的磺脲類降糖藥增加患者體質量有明顯區別。

代表藥物：亞莫利是根據使用格列美脲片和其它磺脲類藥物的經驗，需注意下列藥物的間相互作用：格列美脲由細胞色素P450 (CYP2C9)代謝。格列美脲和CYP2C9激動劑（利福平）或抑制劑（氟康唑）同使用時，需考慮到可能出現的效應。服用下列潛在導致血糖下降的藥物之一，在某些情況下會導致低血糖的發生，例如：保泰松、阿扎丙宗、羥布宗、胰島素和口服降糖藥物、水楊酸鹽、對氨基水楊酸、促蛋白合成類固醇及雄性激素、氯霉素、香豆素衍生物、芬氟拉明、菲尼拉朵、貝特類、ACE抑制劑、氟西汀、胍乙啶、環磷酰胺、丙吡胺、異環磷酰胺、磺吡酮、克拉霉素、磺胺類抗生素、四環素族、單胺氧化酶抑制劑、喹諾酮類抗生素、丙磺舒、瞇康唑、己酮可可堿（胃腸外高劑量給藥）、曲托喹啉、曲磷銨、氟康唑。服用下列減弱降血糖的作用藥物之一，可能會升高血糖水平，例如：雌激素和孕激素、利尿藥、甲狀腺激素、皮質激素、吩噻嚎類、腎上腺素和其它擬交感神經藥物、煙酸（高劑最）、瀉藥（長期使用時）、苯妥英、二氮嗪、高血糖素、巴比妥類、利福平、乙酰唑胺。H2受體拮抗劑、β-阻滯劑、可樂定和利血平可能會增強或減弱降血糖效果。在抗交感神經藥物如B -阻滯劑、可樂定、胍乙啶和利血平的作用下，低血糖的腎上腺素能反向調節征象可能會減弱甚至消失。急性或慢性酒精攝入可能以某種不可預知的方式增強或者減弱格列美脲片的降血糖作用。格列美脲可能增強或減弱香豆素衍生物的作用。

1.3 研究進展

  磺脲類藥物主要適用于輕中度2型糖尿病患者，尤其是偏瘦的胰島素分泌不足較明顯的患者，即尚有一定胰島素功能，經飲食及運動治療不滿意的2型糖尿病患者。長期使用磺脲類降糖藥，刺激胰島β細胞超負荷分泌，內源性胰島素將分泌減少，可導致胰島β細胞功能衰竭，發生磺脲類藥物繼發失效。第3代藥物格列美脲還可用于其他磺脲類降糖藥繼發性失效患者的治療。

1.4 不良反應

  磺脲類藥物的不良反應包括代謝和營養代謝障礙、神經系統損害、精神紊亂以及胃腸道反應，甚至肝損害，需定期檢查肝功能。對患有心血管疾病的患者，此類藥物盡可能用小劑量、短效制劑。

2非磺脲類胰島素促泌藥

2.1 作用機制及藥理作用

主要有瑞格列奈（諾和龍）和那格列奈（唐力）。這種新型的胰島素促泌藥最大的特點就是主要通過關閉胰腺β細胞中ATP依賴性鉀通道，從而刺激胰腺釋放胰島素，特異性地恢復胰島素早期分泌時相，降低餐后血糖高峰。該類藥物與磺脲類的作用極為相似，但在細胞上的結合點位不同，且不進入β細胞，不抑制細胞內蛋白質的合成，不刺激營養不良的的胰島β細胞釋放胰島素，因此與磺脲類相比，治療后不導致β細胞功能衰竭。有研究發現，這種藥物在葡萄糖存在的情況下比葡萄糖缺乏時更能發揮作用，即在高血糖環境比低血糖環境能更好地刺激胰島素分泌，同時減少了高胰島素血癥和低血糖的風險，還阻止了對β細胞的過度刺激，對胰島功能有保護作用。另外，瑞格列奈不但可以良好控制血糖，還可以降低機體氧化應激水平，從而可長期有效治療2型糖尿病，并有效預防和減少心血管并發癥的發生。

2.2研究進展  

該類藥物臨床上適用于飲食控制、降低體質量及運動治療尚不能有效控制血糖的2型糖尿病患者。瑞格列奈92%經大便、膽汁途徑排出，不加重腎臟負擔，無因腎功能不全引起的藥物蓄積，是2型糖尿病并發腎功能不全患者的首選用藥。

2.3不良反應  

這類藥物引起的不良反應以低血糖和消化道反應為主，該類藥物主要在肝臟中代謝，絕大部分由糞便排出，且由于有較高的蛋白結合率，不會在組織中蓄積，有較好的安全性。