抗腫瘤藥物納米給藥系統研究進展(二)

二、傳統腫瘤治療手段

傳統比較常見的腫瘤治療手段大致有三種，就是外科手術切除、放射治療以及化療，三者各有利弊，所以要具體看什么時期的腫瘤。一般腫瘤早期的話，手術切除可以治愈大部分的腫瘤。但是腫瘤早期往往沒有什么癥狀，所以很難早發現。另外放射治療主要就是針對腫瘤局部的治療，而化療主要還是針對腫瘤全身的治療。近50年的抗腫瘤藥物研究開發工作使腫瘤化療取得相當大的進步，特別是使血液系統惡性腫瘤患者生存時間明顯延長，但嚴重威脅人類生命健康的占惡性腫瘤90%以上的實體瘤的治療尚未達到滿意的療效，仍有半數癌癥患者對治療無反應或耐藥而最終導致治療失敗。因此，發現并開發新型抗腫瘤藥物仍然是藥學家所必須面對的十分艱巨而長期的使命與挑戰�？鼓[瘤藥物的研究與開發已進入一個嶄新的時代。

三、納米給藥系統的腫瘤靶向性

目前大多數抗腫瘤藥物存在著靶向性不明顯，治療過程經常會對機體正常組織造成不可逆轉的損害，降低人體的免疫能力，從而延誤治療的明顯的不足，因此選擇合適的藥物載體就成為提高抗腫瘤藥物療效的關鍵。   

 納米技術的出現為藥物向腫瘤組織的靶向輸送提供機遇。納米給藥系統具有良好的腫瘤靶向性，較長的體內循環時間，易被細胞攝取，可控制藥物釋放以及改善藥物溶解度，增加藥物穩定性等特點，近年來成為腫瘤治療的熱門研究領域。與正常組織相比，惡性實體瘤內微環境存在血管新生、低氧、低 pH、高組織 問隙壓力以及代謝異常等特點，這些特點與抗腫瘤藥物納米給藥系統的設計密切相關，尤其以血管形態和 pH的異常影響最大納米技術的出現為藥物向腫瘤組織的靶向輸送提供機遇。納米粒由高分子材料組成，粒徑在 10 ～ 100 nm 范圍，因腫瘤的血管壁間隙約為 100 nm，對藥物粒徑小于100 nm 的粒子有生物通透性，從而載藥納米粒能進入腫瘤內發揮療效，且對肝、脾、骨髓具有靶向作用，是最為有價值的抗癌藥載體之一,靶向給藥有以下兩種形式：

1 、被動靶向

 納米粒不能跨膜轉運，主要通過管內皮細胞問的間隙穿透血管壁。由于實體瘤存EPR效應，因此納米粒可以聚集并長時間滯留在腫瘤組織 ，此即為納米粒的被動靶向性。要達到理想的被動靶向，納米載體至少有二點性質特別重要。

1.1粒徑：腫瘤血管內皮細胞問隙口允許粒徑 <400 nm 的顆粒通過 ，但粒徑>100Hil的顆�？纱娓闻K滯留，粒徑<10Elm顆粒則容易通過腎臟排泄， 此粒徑為 l0～100nm的納米粒最適合腫瘤靶向。另外，腫瘤組織增高的間隙壓力會阻止納米粒向組織內滲透，當納米粒粒徑較小時抵抗這一不利因素的能力增加，表現 史好的靶向性 。

1.2表面電位：正電荷能加強納米粒與腫瘤血管內皮之間的相互作用，阻止其向循環系統的再分布或向腫瘤內部的滲透。利用這一特點，如將抗血管生成的藥物包封于陽離子納米給藥系統則可用于靶向腫瘤新生血管的治療，該系統的研究目前尚處于起步階段 。

1.3長循環：延長納米粒在循環系統中的停留時間，可使更多的納米粒聚集到腫瘤。

2、主動靶向 主動靶向與被動靶向的區別在于主動靶向的納米粒表面連接有特殊的配體，能夠識別并結合到相應細胞的特異性受體上。主動靶向并不能增加藥物在腫瘤部位的濃度，只有當納米粒通過EPR效應富集在腫瘤組織之后，主動靶向才能發揮識別靶細胞、促進納米粒細胞內轉運等功能，使靶細胞內藥物濃度增加，療效增強.目前研究的靶細胞主要腫瘤細胞和腫瘤內皮細胞。

2．1 腫瘤細胞 主動靶向納米粒的靶向效率受到很多因素影響，如血管通透性、腫瘤滲透性、細胞表面受體表達量、配體的親和力以及載體體積較大時產生的“連接位點阻擋”效應 (第一層腫瘤細胞結合納米粒后將阻擋后續納米粒向腫瘤內部滲透與未結合的受體結合 )等。增加細胞對納米粒的攝取率是選擇受體和配體的關鍵因素。

2．2 腫瘤內皮細胞 主動靶向腫瘤內皮細胞的納米粒能夠直接殺死內皮細胞，通過阻斷腫瘤新生血管的生成減少腫瘤血液供應，使腫瘤細胞的生長和轉移受到抑制。靶向腫瘤內皮細胞的優勢在于：①納米粒無需滲透到血管外尋找靶細胞；②靜脈注射后納米粒抗腫瘤納米給藥系統臨床應用進展近年來研究較多的納米給藥系統主要有脂質體、聚合物納米粒、聚合物膠束、藥物大分子共價結合物等。

四、納米給藥系統應用于抗腫瘤藥物治療研究進展

近年來研究較多的納米給藥系統主要有脂質體、聚合物納米粒、聚合物膠束、藥物大分子共價結合物等。這些粒徑在幾十到幾百納米的粒子能獲得比小分子藥物更有利的藥動學特征,具有較強的載藥能力和長循環特點,能夠持續釋放藥物,還可以通過被動和主動機制靶向聚集在腫瘤組織,減毒增效。

1、脂質體

脂質體是由磷脂和膽固醇組成，具有類似生物膜雙分子層結構的囊泡。水溶性或脂溶性藥物可分別包封于內水相或脂質雙分子層中。不同脂質體的大小、組成、釋藥速率和體內分布差異較大，對表面進行適當修飾可改善其特性。