艾滋病療法的評價及療效的預測

 摘要
 根據美國艾滋病醫療試驗機構ACTG公布的兩組數據，可知不同時期內服用相同藥物和不同藥物時CD4和HIV數量的變化情況，然后建立統計回歸類模型對艾滋病人的治療方案進行分析。
 本文的模型主要解決了藥物對HIV和CD4的影響情況，以及藥物的療效問題，得出病人的最佳治療方案。
 問題一中，根據數據對不同病人在同一時間測試的HIV和CD4取平均值，確定擬合點，運用MATLAB軟件進行多項式擬合，畫出擬合圖形，求出擬合多項式。根據擬合多項式預測繼續治療效果，以及服用該藥無效時，病人最佳治療終止時間段為35——39周。
 問題二中，根據治療方法，把數據分成四種類型，每種類型病人的CD4含量的變化情況可以通過與問題一相同的解法得到擬合圖和解析式，通過圖形的分析可以評價4種療法的優劣（僅以CD4為標準），得到最佳治療方案，根據擬合多項式預測繼續治療效果，以及服用該藥無效時，病人最佳治療終止時間段為33——38周。
  問題三中，根據問題二中所得到的數據結合價格，運用MATLAB軟件進行多項式擬合，畫出擬合圖形，求出擬合多項式然后通過圖形比較得出最佳的是第四種治療，其最佳終止時間段為33——38周。
   該模型簡單易懂，適用于大多數領域。
關鍵詞：擬合，艾滋病，均值，求導

一、問題的重述
 （1）研究附件1的數據，預測繼續治療的效果，或者確定最佳治療終止時間（繼續治療指在測試終止后繼續服藥，如果認為繼續服藥效果不好，則可選擇提前終止治療）。
 （2）研究附件2的數據，評價4種療法的優劣（僅以CD4為標準），并對較優的療法預測繼續治療的效果，或者確定最佳治療終止時間。
 （3） 對不同價格的藥物進行分類：600mg zidovudine 1.60美元，400mg didanosine 0.85美元，2.25 mg zalcitabine 1.85美元，400 mg nevirapine 1.20美元。考慮到病人對藥物的承擔能力，預測對（2）中的評價和預測（或者提前終止）有什么改變。

                    二、問題的分析
1 我們經過對條件中治療艾滋病的目的進行研究可以發現，服用藥物后HIV和CD4變化在四種情況下是可以認為對其病情是有效的且效果從大到小排列：
    （1）CD4增加而且HIV在減少的情況，
 （2）HIV在減少的情況
 （3）CD4在增加的情況
 （4）CD4在減少，而其濃度減少的速度在減少的情況。
 通過以上的情況，我們可以用擬合HIV和CD4所成的兩個公式進行求導取值來分析，最后來預測第一、二、三問中的最佳治療終止時間段。
2 我們對第三問中給出的條件研究得到，可以用藥物的單周治療效果來判斷比較其病人的需求。
 三、模型假設
假設藥物之間不會構成相互影響，不會因為藥物重合而改變了單獨存在的療效。
假設所測的數據符合統計規律。
假設藥物對HIV和CD4影響隨著它們數量變化而變化，從而認為藥物對HIV和CD4的非線性關系。
假設當服用藥物時，上一次服用的藥性已經不會影響其效果，從而可以比較不同藥物的規定時間內的效果。
假設病人年齡和藥物對CD4的效果沒有關系，我們統一看成同種病人只不過所試驗的藥物有所不同。
                        四、變量說明和名詞的解釋
A（i，j）——表示的是在第i周進行CD4和HIV檢測時在此項作過檢測的第j個病人的CD4；
A（i，r）——表示的是在第i周進行CD4和HIV檢測時在此項作過檢測的第r個病人的HIV；
—表示的是在第i周進行CD4和HIV檢測時在此項作過檢測的第j個病人的CD4的平均值；
——表示的是在第i周進行CD4和HIV檢測時在此項作過檢測的第r個病人的HIV的平均值；
C(t)—表示CD4隨時間變化的函數；
G(t)-- 表示HIV隨時間變化的函數；
R(t)--- 表示CD4隨時間變化的函數；
t---表示的是測量CD4和HIV濃度時的時間；
Ki---表示的在不同藥物治療中單周消耗的費用。
F(i)---表示的在不同藥物治療中的總費用

                    五、模型建立和求解
五.1 對第一問的研究
 首先通過對附件1的作初步分析，我們知道在附件1中存在一些錯誤，有的數據不全，有缺失的情況；還有些數據不對，比如在日期中存在負數。對于缺失數據的情況和有負數的我們幾把它們舍掉。
 其次把每一檢測時刻的數據進行歸類，并通過下列公式計算其平均值：
 =；=；              （1）
 根據用EXCEL對數據的處理后，我們發現有些時間僅有極少人去檢查，故其準確度不大，所以把這些點舍棄而取j>10的所有數據進行做散點圖，出現下列圖象：
   
圖（1）CD4的變化情況             圖（2）HIV的變化情況
我們根據散點圖初步分析到兩者的變化情況，不能預測兩者處于何時它們的HIV和CD4的量達到停藥的指標。因此，我們再利用MATLAB軟件分別求出CD4與HIV與時間擬合的多項式子：
 C(t)= 0.0019*t.^5-0.0863*t.^4+1.8742*t.^3-18.9557*t.^2+78.6092*t+34.748;（2）
 G(t)= 0.0001*t.^4-0.0053*t.^3+ 0.0962*t.^2 -0.7503*t + 5.2023          （3）
 分別求其一階和二階并求值對其分析比較求得最佳終止治療的時間段；從艾滋病治療的目的，盡量減少人體內HIV的數量，同時產生更多的CD4，至少要有效地降低CD4減少的速度，我們可以知道最佳時間段應該可以分兩種情況，一種是藥對病人完全沒有作用，也就是說要對病人CD4和HIV都沒有影響；另一種是病人的CD4已經達到正常人的數目（正常成人的ＣＤ４細胞在每立方毫米５００個到１６００個）； 要求最佳的時間段我們可以根據，；，的變化情況結合問題分析中我們所得四種情況，運用Matlab 軟件編程(見附表)，我們可以求解，；，的解析式：
 =19/2000*t^4-863/2500*t^3+28113/5000*t^2-2667777608017091/70368744177664*t+5531630684810825/70368744177664;           （4）
 表示CD4隨時間的變化率也可以認為是CD4的速度；
 =19/500*t^3-2589/2500*t^2+28113/2500*t-2667777608017091/70368744177664;                                             （5）
 表示CD4的速度變化率，即C(t)的加速度；
 =1/2500*t^3-159/10000*t^2+481/2500*t-7503/10000;  （6）
 表示CD4隨時間的變化率也可以認為是CD4的速度；
  =3/2500*t^2-159/5000*t+481/2500;             （7）
 表示CD4的速度變化率，即C(t)的加速度；
 結果分析
 a.>0且>0可以滿足藥物使病人的CD4有所增加；當<0且<0時，我們可以知道HIV的數量在減少，至少可以知道其增長的速度在減少。這應該是藥效最好的。
 b. <0且<0, <0且<0這種組合滿足第二種藥效關系，即HIV在減少；
 c. >0且>0, >0且>0這種組合滿足第三種藥效關系，即CD4在增加；
 d. >0且>0, <0,但是>0即HIV在增加，CD4在減少，但是CD4減少的程度在降低，也就是逐漸控制了CD4的減少，因此，這種方案也是正確的，只是藥效比較低；
 我們知道要得到最佳終止治療時段，就必須找到CD4濃度最大的時段，盡可能的大
我們通過對以上四種方案的評比，并通過代人具體的時間t進行求解我們選擇>0且>0和<0且<0的情況，當>0和>0都取得較大值并且<0和<0取得很小的值。這種情況下的時間我們就認為是最佳時段。根據分析可以知道在33周—39周這個時間段終止用藥是最佳時段。
五.2 對第二問研究
數據分析
通過對附件2的初步分析，我們知道附件2主要是把三種藥物分成四種組合進行臨床試驗，且是每隔8周進行一次檢測，數據基本符合實際情況。沒有發現有特別異常的數據，我們就認為這個表的數據是正確的。但是有的病人只進行一次檢測，我們認為那種情況偶然性很大，我們在覺得在處理時就不考慮這些數據。
數據整理
我們對附件2，根據服用藥物的不同組合把所有病人分成四類，即根據藥物的分組分類，由假設可以知道，我們不考慮病人的年齡對藥性發揮的影響；我們把根據服藥不同已經分成的四類情況，并在每一類情況中將他們在不同時期所測的LOG(CD4 COUNT+1)值取平均，并根據所得數據與時間作一圖形，觀測圖形具體情況。
 （3）問題求解
 再根據所得LOG(CD4 COUNT+1)的值與時間分別擬合成四條曲線相互比較（用Matlab編寫程序求到下列曲線，程序見附表二），如圖：

  圖（3）LOG(CD4 COUNT+1)的變化情況
 *：表示第一種療法中LOG(CD4 COUNT+1)的變化情況
 +：表示第二種療法中LOG(CD4 COUNT+1)的變化情況
 o：表示第三種療法中LOG(CD4 COUNT+1)的變化情況
 ^：表示第四種療法中LOG(CD4 COUNT+1)的變化情況
從上圖分析知道，第四種藥物組合方式最優，因此，我們根據附表2(4)來求解第四種組合的擬合解析式得：
 R(t)=0.0002*t.^4-0.0036*t.^3+0.0272*t.^2-0.0219*t+2.8559;          （8）
由第一題所建立的模型可知，我們可以用同樣的模型求解，根據附表2(4)運用Matlab 軟件我們可以得到R(t)的一階導數和二階導數如下：
=1/1250*t^3-27/2500*t^2+34/625*t-219/10000;               （9）
表示LOG(CD4 COUNT+1)隨時間的變化率也可以認為是LOG(CD4 COUNT+1)的速度；

=3/1250*t^2-27/1250*t+34/625；                        （10）
 表示LOG(CD4 COUNT+1)的速度變化率，即LOG(CD4 COUNT+1)的加速度；
我們要得到最佳停止用藥時間，就得考慮，變化情況，我們希望它們都為正數，且越大越好，這樣我們就可以知道CD4的濃度變化，運用與問題一相同的解法，我們得到在33周—38周這個時間段終止用藥是最佳時段。
（4）結果分析
 根據圖形顯示我們知道四組不同的藥物組合對病人的影響是不同的，我們根據艾滋病治療的目的，盡量減少人體內HIV的數量，同時產生更多的LOG(CD4 COUNT+1)，至少要有效地降低LOG(CD4 COUNT+1)減少的速度，分別對四種不同組合作比較，由于我們用的是LOG(CD4 COUNT+1)作為治療好壞的評價標準，所以我們在評價好壞時就看LOG(CD4 COUNT+1)隨時間的變化，以及LOG(CD4 COUNT+1)是否處在一個相對穩定的狀態；從圖（3）我們很容易知道最佳療法的是第四種療法，因為它的LOG(CD4 COUNT+1)始終保持在一個相對平穩且值也保持在一個很高的狀態；其次為第三種療法，它的值也保持在一個相當高的水平，但是它的平穩度不如方案四；再次是第二種療法；最差的是第一種療法；根據分析可以知道在33周—38周這個時間段終止用藥是最佳時段。
5．3 第三問的研究
 經過了解到問題二中四組不同藥物對病人的影響效果情況，我們現在考慮病人對藥物的承擔能力，由于兩者因數的影響我們用二問中的結果和價格建立線性
關系式，并擬合圖形如下：
 
 o：表示第一種療法中CD4的變化情況
 +：表示第二種療法中CD4的變化情況
 ^：表示第三種療法中CD4的變化情況
 *：表示第四種療法中CD4的變化情況

其解答式子如下：K1=（1.65+0,85）*7/2=8.75
                K2=(1.60+1.85)*7=24.15
                K3=(1.60+0.85)*7=17.15
                K4=(1.60+0.85+1.20)*7=25.55
  C1(Y)=0.0001*F(1)/8.75.^4-0.0024*F(1)/8.75.^3+0.0324*F(1)/8.75.^2-0.1752*F(1)/8.75+2.8728                                                          （11）
C2(Y)=-0.0002*F(2)/24.15.^4+0.0047*F(2)/.24.15^3-0.0531*F(2)/24.15x..^2+0.2450*F(2)/24.15+ 2.7792                                                     （12）
C3(Y)=0.0004*F(3)/17.15..^4-0.0089*F(3)/17.15.^3+0.0863*F(3)/17.15.^2-0.3120*F(3)/17.15 + 2.9537                                                        （13）
C4(Y)=0.0002*F(4)/25.55.^4-0.0036*F(4)/25.55.^3+0.0272*F(4)/25.55.^2-0.0219*F(4)/25.55+ 2.8559                                                          （14）
 從上圖我們可以得知, 四種藥物與價格之間的關系波動比較大，但根據其療效和藥物價格綜合考慮得出第四種治療方案為最佳治療方法，其最佳終止治療的時間段為33-38周，其他三種治療方案中按從優到次排列，第三種，第二種，第一種。
 六、結果的表示與分析

 結果：（1）第一個問我們得出結果為35-39周為最佳的終止治療的時間段。
       （2）第二個問我們得出第四種最優，經過計算得出結果為33-38周為最佳的終止治療的時間段。
     （3）第三個問我們得到結果為第四種療效最好，且其最佳的終止治療時間段為33-38周。
 改進：（1）本文對所有數據只采用了平均化顯得太簡單化了而且誤差比較大，若采用治療前、后的原始數據進行分析,其效果會更加理想；
 （2）該問題中觀測指標是對于HIV和CD4的變化情況,兩者通常不服從正態分布,進行統計處理之前,最好先對兩者的量值作平方根反正弦變換,然后對其進行前提條件檢驗；若經過變換后的定量資料滿足參數檢驗的前提條件,應選用系統分組設計定量資料的方差分析處理為宜；
 （3）本文章第二小問建立的模型忽略了年齡的對CD4的影響，而在臨床試驗中發現,即使用的是同一種藥物,不同“年齡”患者身上,表現出來的療效相差也比較大,就說明 “年齡”對藥物療效的合理評價有一定的影響作用,統計學認為, “年齡”是可忽視的重要非實驗因素,簡稱為區組因素，所以我們應該考慮患者的年齡情況以及病人自己的身體狀況進行建模；
 （4）處理此定量資料的正確的統計分析方法,首先要正確判定與該定量資料對應的實驗設計類型,然后,檢驗其是否滿足參數檢驗的前提條件；
 （5）本文采用了統計回歸模型精確度不夠高，因為CD4應該是連續變化，因此，提倡用微分方程來建立模型更加有說服力；                      七、模型的評價

優點：
利用了統計回歸模型；本模型著眼于更貼近實際地解決問題，兼顧求解的復雜度，將其最優化；
可拓展性強，可以利用于醫學里其它病種的研究，其模型可以推廣到其它領域內；
缺點：
1．處理數據由于數據比較龐大，分類時可能不夠精確，但處理這種情況的數據是難免的；