論頭孢藥品噻肟鈉生產(chǎn)工藝

論頭孢類藥品噻肟鈉生產(chǎn)工藝                       
中文摘要
    頭孢藥品噻肟鈉為第三代半合成頭孢菌素，抗菌譜比頭孢呋肟更廣，對(duì)革蘭陰性菌的作用更強(qiáng)，抗菌譜包括嗜血性流感桿菌、大腸桿菌、沙門桿菌克雷白產(chǎn)氣桿菌屬及奇異變形桿菌、奈瑟菌屬、葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌等。臨床上主要用于各種敏感菌的感染，如呼吸道、五官、腹腔、膽道、腦膜炎、淋病、泌尿系統(tǒng)感染、敗血癥等。而頭孢藥品噻肟鈉鈉生產(chǎn)工藝大體主要分為三大部分：頭孢藥品噻肟鈉粗品的生成、頭孢藥品噻肟鈉粗品的精制和鈉鹽溶媒結(jié)晶過(guò)程。對(duì)于頭孢藥品噻肟鈉粗品的生產(chǎn)主要涉及到氯化反應(yīng)、酰化反應(yīng)兩大主體反應(yīng)；而粗品的精制過(guò)程主要是溶解重結(jié)晶的過(guò)程；酸與成鹽劑反應(yīng)，得到鈉鹽溶液，再加入溶析劑使其析出結(jié)晶。 
1頭孢藥品噻肟鈉產(chǎn)品的概況

1.1生產(chǎn)歷史與發(fā)展趨勢(shì)   
 頭孢噻肟為第三代頭孢菌素，抗菌譜廣，對(duì)大腸埃希菌、奇異變形桿菌、克雷伯菌屬和沙門菌屬等腸桿菌科細(xì)菌等革蘭陰性菌有強(qiáng)大活性。對(duì)普通變形桿菌和枸櫞酸桿菌屬亦有良好作用。陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌對(duì)本品比較耐藥。本品對(duì)銅綠假單胞菌和產(chǎn)堿桿菌無(wú)抗菌活性。頭孢噻肟對(duì)流感桿菌、淋病奈瑟菌（包括產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶株）、腦膜炎奈瑟菌和卡他莫拉菌等均有強(qiáng)大作用。本品對(duì)金黃色葡萄球菌的抗菌活性較差，對(duì)溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等革蘭陽(yáng)性球菌的活性強(qiáng)，腸球菌屬對(duì)本品耐藥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2001頭孢藥品噻肟鈉年產(chǎn)量比1996增加了24倍，平均每年遞增480％；針劑頭孢藥品噻肟鈉鈉平均每年遞增16％。雖然頭孢藥品噻肟鈉的生產(chǎn)企業(yè)已有幾十家，但這些廠家的生產(chǎn)能力普遍較小，生產(chǎn)工藝較落后，成本普遍偏高，產(chǎn)品質(zhì)量也較國(guó)外有很能大的差距，如產(chǎn)品含量（折干）指標(biāo)，國(guó)產(chǎn)只有90％～94％，而國(guó)外產(chǎn)品含量在96％以上，致使我國(guó)頭孢藥品噻肟鈉無(wú)法和國(guó)外產(chǎn)品相比，這是我國(guó)頭孢藥品噻肟鈉生產(chǎn)所面臨的問(wèn)題。
1.2原料與產(chǎn)品的性質(zhì)

原料的性質(zhì)：
原料名稱 物化性質(zhì)
頭孢噻噻肟鈉酸  常溫下呈固體粉狀，顏色發(fā)白易溶于水
C鈉 
甲醇           化學(xué)式為CH3OH，無(wú)色有酒精氣味易揮發(fā)的液體。熔點(diǎn)-93.9℃、沸點(diǎn)64.7℃、密度0.7914克/厘米3（20℃）、能溶于水和許多有機(jī)溶劑。甲醇有毒，誤飲5～10毫升能雙目失明，大量飲用會(huì)導(dǎo)致死亡。工業(yè)甲醇在常溫下為無(wú)色、透明、易揮發(fā)易燃燒高揮發(fā)性，易燃。
頭孢噻肟鈉C16H16N5NaO7S2 本品為白色，類白色或微黃白色結(jié)晶性粉末適用于敏感細(xì)菌所致的肺炎及其他下呼吸道感染、尿路感染、腦膜炎、敗血癥、腹腔感染、盆腔感染、皮膚軟組織感染、生殖道感染、骨和關(guān)節(jié)感染等。頭孢噻肟可以作為小兒腦膜炎的選用藥物

1.3產(chǎn)品頭孢藥品噻肟鈉的主要用途   
     本品為抗生素藥物，屬第三代頭孢菌素，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌具有殺菌作用，對(duì)革蘭氏陰性菌如大腸桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌、痢疾桿菌敏感，對(duì)綠膿桿菌作用較強(qiáng)。     肌內(nèi)注射本品0.5g或1.0g后，0.5小時(shí)達(dá)血藥峰濃度 (Cmax)，分別為12mg/L和25mg/L，8小時(shí)后血中仍可測(cè)出有效濃度。于5分鐘內(nèi)靜脈注射本品1g或2g，即刻血藥峰濃度分別為102mg/L和215mg/L，4小時(shí)后2g組尚可測(cè)得 3.3mg/L。30分鐘內(nèi)靜脈滴注1g后的即刻血藥濃度為 41mg/L，4小時(shí)的血藥濃度為1.5mg/L。（凡是引用別人的數(shù)據(jù) 都要以參考文獻(xiàn)形式標(biāo)出）頭孢噻肟廣泛分布于全身各種組織和體液中。正常腦脊液中的藥物濃度很低；腦膜炎患者應(yīng)用本品后，腦脊液中可達(dá)有效濃度。支氣管分泌物、中耳溢液、胸腔積液、膿胸膿液、腹水、膽囊壁、膽汁、骨組織中亦均可達(dá)有效濃度。本品可透過(guò)血-胎盤屏障進(jìn)入胎兒血循環(huán)，少量亦可進(jìn)入乳汁。白內(nèi)障病人靜脈注射 2g后，前房液中藥物濃度為0.3～2.3mg/L。蛋白結(jié)合率30%～ 50%。1/3～1/2的藥物在體內(nèi)代謝成為去乙酰頭孢噻肟（抗菌活性為頭孢噻肟的1/10）和其他無(wú)活性的代謝物。本品血消除半衰期(t1/2?)為1.5小時(shí)，老年人的t1/2?（2～2.5小時(shí)）較年輕人為長(zhǎng)，腎功能不全者t1/2?可延長(zhǎng)為14.6小時(shí)。約 80%（74%～88%）的給藥量經(jīng)腎排泄，其中約50%～60%為原形藥，10%～20%為去乙酰頭孢噻肟，頭孢噻肟經(jīng)膽汁排泄的量甚少，約為給藥量的0.01%～0.1%。丙磺舒可使頭孢噻肟的腎清除減少5%，t1/2?延長(zhǎng)45%。血液透析能將62.3%的藥物自體內(nèi)清除。腹膜透析對(duì)藥物的清除量很少。     用于敏感產(chǎn)酶菌引起的各種感染的治療，如呼吸系統(tǒng)、生殖泌尿系統(tǒng)、膽道、胃腸道、胸腹腔、皮膚軟組織感染的治療，及對(duì)流感桿菌、腦膜炎球菌引起的腦內(nèi)感染也有較好的療效。治療綠膿桿菌引起的感染，頭孢藥品噻肟鈉是一個(gè)較好的第三代抗生素。但是頭孢藥品噻肟鈉對(duì)多數(shù)β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較差，主要抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。1.4產(chǎn)品的生產(chǎn)方法
 1.4.1、凍干法凍干法是將頭孢藥品噻肟鈉與鈉的堿性化合物反應(yīng)后的產(chǎn)物（通常為水溶液）直接放入凍干機(jī)中，通過(guò)真空冷凍干燥，將水分去除，從而得到產(chǎn)品。該方法是我國(guó)在頭孢藥品噻肟鈉初期生產(chǎn)時(shí)所使用的。用此方法進(jìn)行生產(chǎn)收率較高，但只能得到無(wú)定型的頭孢藥品噻肟鈉粉末，質(zhì)量較差，屬于日漸淘汰的方法。
1.4.2、溶析結(jié)晶法溶析結(jié)晶是將溶質(zhì)溶解于水或其他有機(jī)溶劑中，然后向結(jié)晶體中加入某種溶劑使溶質(zhì)在原溶劑中的溶解度降低，從而溶質(zhì)快速析出的結(jié)晶方法。加入的溶劑被稱作溶析劑或沉淀劑，溶析劑可以是氣體，也可以是液體。溶析劑的使用要求：（噻肟鈉）必須和原溶劑能互溶；（b）不溶解或者微溶解溶質(zhì)。溶析結(jié)晶法廣泛應(yīng)用于藥物的精制，特別是熱敏性的抗生素類藥物（操作溫度低），分離混合電解液，高粘度體系的快速成核，降低過(guò)程的能耗。
    頭孢藥品噻肟鈉鈉溶析結(jié)晶法主要由兩步組成，首先是頭孢藥品噻肟鈉與成鹽劑反應(yīng)，然后在反應(yīng)得到的頭孢藥品噻肟鈉溶液中加入溶析劑使其析出結(jié)晶。
    溶析結(jié)晶方法得到的頭孢藥品噻肟鈉為晶體產(chǎn)品，晶形針狀，質(zhì)量和粒度較好，指標(biāo)達(dá)到國(guó)家2000版藥典標(biāo)準(zhǔn)。過(guò)程收率較高，可以達(dá)90％（摩爾）以上。
1.4.3、反應(yīng)結(jié)晶法該法在文獻(xiàn)中報(bào)道很少。其主要過(guò)程如下：將頭孢藥品噻肟鈉溶解于一種溶劑中（噻肟鈉溶液），堿性鈉鹽溶解于另一種溶劑（B溶液），然后滴加，進(jìn)行反應(yīng)結(jié)晶，結(jié)晶過(guò)程中需要對(duì)溫度進(jìn)行控制。反應(yīng)結(jié)晶中所使用的堿性化合物一般為有機(jī)鈉鹽。
    此方法的收率不高，一般為85％～90％左右，最終晶體的粒度也很小，過(guò)濾難度大。結(jié)晶時(shí)是將頭孢藥品噻肟鈉加入到堿溶液中，所以結(jié)晶終點(diǎn)pH值不易控制，造成產(chǎn)品質(zhì)量波動(dòng)較大。
    頭孢藥品噻肟鈉是國(guó)家基本藥物，屬于β－內(nèi)酰胺類抗生素，與其他第三代頭孢菌素相比具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、毒性低、療效好、過(guò)敏反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，所以從上市以來(lái)，在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。目前，國(guó)內(nèi)頭孢藥品噻肟鈉的生產(chǎn)成本較高，而且產(chǎn)品的含量、晶形、色級(jí)、溶解度等均較差，遠(yuǎn)低于國(guó)外同類產(chǎn)品。究其原因主要是，頭孢藥品噻肟鈉的生產(chǎn)工藝落后，總收率較低（一般為45％）。
 2頭孢藥品噻肟鈉（頭孢藥品噻肟鈉）產(chǎn)品的工藝闡述
 頭孢藥品噻肟鈉的生產(chǎn)工藝是本設(shè)計(jì)的重點(diǎn)，也是頭孢藥品噻肟鈉鹽生產(chǎn)的中間體。關(guān)于頭孢藥品噻肟鈉抗生素的生產(chǎn)工藝大體主要分為三大部分：頭孢藥品噻肟酸的生產(chǎn)，頭孢藥品噻肟鈉粗品的生產(chǎn)，頭孢藥品噻肟鈉粗品的精制，對(duì)于粗品頭孢藥品噻肟鈉的生產(chǎn)主要涉及到氯化和酰化反應(yīng)兩大主體反應(yīng)，而粗品的精制過(guò)程主要是溶解重結(jié)晶的過(guò)程。   
2.1頭孢藥品噻肟酸的生產(chǎn)
   2.1.1溶解
   備好反應(yīng)所需要的料如純化水二氯甲烷，三乙胺等全部投如反應(yīng)罐開(kāi)攪拌溶解，反應(yīng)大約15MIN之后，溶液變澄清，這時(shí)投入已備好的AE活性脂和定量的NaHSO3關(guān)上反應(yīng)罐進(jìn)行溶解。
2.1.2過(guò)濾
 由反應(yīng)罐溶解大約100分鐘，加入反應(yīng)罐里定量的活性炭，15min后，開(kāi)始對(duì)夾好濾板的過(guò)濾機(jī)進(jìn)行過(guò)濾，切記過(guò)濾時(shí)的回流，已保證產(chǎn)品的質(zhì)量。
2.1.3結(jié)晶
 由過(guò)濾來(lái)的溶液全部導(dǎo)入結(jié)晶罐之后，就要進(jìn)行下一步重要的操作結(jié)晶，首先投入已準(zhǔn)備好的異丙醇，鹽酸等，然后密封反應(yīng)罐，開(kāi)冷媒水降溫降到結(jié)晶所需要的最適宜溫度。
2.1.4離心干燥
     由結(jié)晶罐來(lái)的粘稠混合物，經(jīng)真空進(jìn)入離心機(jī)進(jìn)行脫水干燥，干燥的過(guò)程中，由純化水，丙酮，二氯甲烷進(jìn)行沖洗以減少其中可溶入其中的雜質(zhì)，經(jīng)甩干后，收集取出，送入真空干燥器。
2.2頭孢藥品噻肟鈉粗品的生產(chǎn)
2.2.1產(chǎn)品氯化反應(yīng)
    室溫下，向無(wú)水且潔凈的反應(yīng)罐①內(nèi)加二氯甲烷（CH2Cl2）960㎏并開(kāi)始攪拌，用真空抽入原料B63㎏，攪拌30分鐘后檢測(cè)二氯甲烷——原料B混合液水分：≤0.2%。待水分合格后向其中投入原料C  240㎏.常溫低速攪拌10分鐘后開(kāi)啟冰鹽水將罐降溫至-52±1℃用約60分鐘加入三氯氧磷120㎏，在加入三氯氧磷整個(gè)過(guò)程中溫度控制在-35℃以下，加完三氯氧磷用3-5㎏二氯甲烷沖洗管道，在-35--40℃保溫60分鐘，取樣檢測(cè)原料C 酸殘余。
    合格后在降溫至-53±1℃，保溫反應(yīng)20分鐘。
2.2.2  原料溶解
    在氯化反應(yīng)的過(guò)程中，同時(shí)進(jìn)行原料B 的溶解，在反應(yīng)罐②中加入二氯甲烷540Kg，投入原料D 240Kg降溫維持在-20℃，攪拌溶解，完全溶解后取樣測(cè)水分：KF是否小于或等于0.2%，注意，若KF小于0.2%加入20Kg三甲基氯硅烷，若KF≥0.2%則需加入40Kg三甲基氯硅烷，加完三甲基氯硅烷是用2-3Kg二氯甲烷沖洗管道。
2.2.3酰化反應(yīng)
 在反應(yīng)罐①中的酰化反應(yīng)，將反應(yīng)罐②中已完全溶解在大約90分鐘內(nèi)加入反應(yīng)罐①中，罐溫保持在-48±2℃，在反應(yīng)罐②下料到一半時(shí)要注意提高轉(zhuǎn)速，將完全溶解的3-TZ溶液轉(zhuǎn)入反應(yīng)罐①完畢后，用10-15Kg二氯甲烷沖洗反應(yīng)罐和相應(yīng)管道。在-25--30℃保溫反應(yīng)至原料D <3g/l(反應(yīng)150-200分鐘)，分別在60、120、150、200分鐘取樣測(cè)原料D 的含量。
2.2.4結(jié)晶反應(yīng)
 在反應(yīng)罐③中首先準(zhǔn)備2920L純化水，反應(yīng)結(jié)束后，將物料從反應(yīng)罐①轉(zhuǎn)移至反應(yīng)罐④中，將2920L水用1-1.5小時(shí)快速加入結(jié)晶罐中，因反應(yīng)放熱，溫度會(huì)自然升至15±1℃，攪拌并保溫至30±2℃，加入少量晶種（約0.5小時(shí)），在30±2℃養(yǎng)晶2小時(shí)，在此過(guò)程中，在反應(yīng)罐③中準(zhǔn)備600L純化水，在13-15小時(shí)將反應(yīng)罐③中600L純化水緩慢加入均勻加入結(jié)晶罐中，加完純化水后取樣檢測(cè)粗品中物體含量，大于0.1%開(kāi)始離心，小于0.1%降溫至10-15℃攪拌2小時(shí)，再離心。注意此時(shí)配制洗液： 37Kg二氯甲烷，150L純化水。
2.3頭孢藥品噻肟鈉粗品的精制過(guò)程
2.3.1粗品頭孢藥品噻肟鈉的溶解
    反應(yīng)罐⑤中抽入原料B860Kg，再轉(zhuǎn)入頭孢藥品噻肟鈉粗品攪拌10分鐘，加純化水50L，升溫至20℃左右時(shí)，開(kāi)始加入固體氫氧化鈉28Kg，注意，在加入固體氫氧化鈉時(shí)需要緩慢陸續(xù)加入其中，以免加入速度太快致使罐內(nèi)泛液。目的是調(diào)節(jié)溶液PH值在4.3-4.5之間，當(dāng)溫度升至38±1℃時(shí)，關(guān)閉加熱閥停加熱泵，讓罐溫自然升至42-43℃，當(dāng)反應(yīng)液澄清，粗品頭孢藥品噻肟鈉完全溶解后，投入木炭10Kg，作用是脫色吸附料液內(nèi)毒素，加入EDT噻肟鈉0.5Kg：取出金屬離子，攪拌10分鐘后加入助濾劑，有助于三級(jí)過(guò)濾循環(huán)，致使溶液澄清。待罐內(nèi)溶液攪拌20分鐘后開(kāi)始打一級(jí)過(guò)濾，待試鏡澄清后開(kāi)向二級(jí)過(guò)濾循環(huán)，循環(huán)時(shí)間大約30分鐘，待溶液完全澄清后將料液移至反應(yīng)罐⑥最后用2b噻肟鈉r的氮?dú)獯迪慈��?jí)過(guò)濾器的料液大約1.5小時(shí)。
2.3.2結(jié)晶和過(guò)濾器的清洗
  在反應(yīng)罐⑥中，40～45℃時(shí)加入17%鹽酸約160L（80Kg純化水：80Kg35%的鹽酸溶液），調(diào)節(jié)PH值在0.8～1.2，低速攪拌1小時(shí)。對(duì)于罐的清洗，在反應(yīng)罐⑤卸空后，注入純化水1900L，立即加熱至42～45℃，用約0.5Kg的碳酸氫鈉調(diào)節(jié)其為中性后，用三級(jí)過(guò)濾器Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ 進(jìn)行過(guò)濾循環(huán)約30分鐘，將水洗液體轉(zhuǎn)移至反應(yīng)罐⑥中，完全轉(zhuǎn)入后，對(duì)其進(jìn)行PH值復(fù)測(cè)，并加酸進(jìn)行調(diào)節(jié)，致使料液結(jié)晶完全，后降溫到0～5℃，待頭孢藥品噻肟鈉含量小于3g/l時(shí)對(duì)其進(jìn)行離心干燥。
2.3.3離心和干燥
  分兩次離心，離心約30分鐘后，每次離心機(jī)用純化水850L清洗結(jié)晶母液，后離心脫水干燥，待合格無(wú)雜質(zhì)后，對(duì)其進(jìn)行雙椎干燥包裝。
2.3.4生產(chǎn)設(shè)備的物料衡算與產(chǎn)率的計(jì)算
  W=P實(shí)/P理論
3產(chǎn)品的工藝流程簡(jiǎn)圖  ???
.
4產(chǎn)品的質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)
Item項(xiàng)目 ccep噻肟鈉nceCriteri噻肟鈉標(biāo)準(zhǔn) Unit單位 合格 內(nèi)控
性狀 白色或類白色晶體粉末   
水分（K.F）  % <=8.0 <=5
PH(1%) 2.0-4.0 —— 2.0-4.0 2.0-4.0
比旋度 -30—— -40（*） o -30--38 -30--38
重金屬 <=5 ppt <=5 <=5
噻肟鈉ss噻肟鈉y含量（HPLC） 95.0——103.0（*） % 95.0——103.0 95.0——103.0
相關(guān)物質(zhì)
原料B <=1.0 % <=1.0 <=0.50
原料噻肟鈉 <=1.0 % <=1.0 <=0.50
內(nèi)酯 <=3.0 % <=3.0 <=0.50
S異構(gòu)體 <=1.0 % <=1.0 <=0.20
二聚體 <=1.0 % <=1.0 <=0.60
總雜質(zhì) <=5.0 % <=5.0 <=2.0
原料B <=410 ppt <=410 <=200
吸光度（420nm） <=0.15（*） % <=0.15 <=0.12
二氯甲烷 <=0.10 % <=0.10 <=0.10
細(xì)菌內(nèi)毒素 <0.05 Eu/mg <0.05 <0.05
5結(jié)束語(yǔ)
 本次論文及這次的實(shí)習(xí)，使我我受益匪淺，不僅從所學(xué)的知識(shí)能夠得到實(shí)踐的鍛煉，而且從中學(xué)習(xí)到了很多以前不知道的東西，拓寬了我的視野，我也希望我能夠更多的不斷地學(xué)習(xí)，不斷地充實(shí)自己，本次論文也是我在公司實(shí)習(xí)的過(guò)程中充分的利用這次機(jī)會(huì)學(xué)習(xí)到的東西總結(jié)和很多老師領(lǐng)導(dǎo)的幫助，也參考了很多國(guó)內(nèi)專家的著作，我相信為我以后的工作打下扎實(shí)的基礎(chǔ)，邁向更好更充實(shí)的工作和生活。本產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝產(chǎn)率比較穩(wěn)定，較其他工藝相比，具有穩(wěn)定性、含量、澄清度、顏色、結(jié)晶性、比容、聚合物、均一性等方面均具有優(yōu)勢(shì)。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)份額有一定的比率。
 

6 參考文獻(xiàn)
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7.致謝
 本次論文少不了指導(dǎo)我的老師劉曉磊和我所在公司的部長(zhǎng)李正文部長(zhǎng)的指導(dǎo)再此我非常感謝。在以后的工作和學(xué)習(xí)中我會(huì)更加努力，爭(zhēng)取更加的完善自己的知識(shí)和工作。